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Nature:抗体药物偶联剂助力"毒蘑菇”靶向治疗癌症

科学家们一直认为来源于死帽蕈(death cap mushroom)这种有毒蘑菇的α-鹅膏蕈碱(α-amanitin)是一种可能的癌症治疗方法。然而由于它有引起肝毒性的倾向,其作为有效疗法的潜力受到限制。

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来自德克萨斯大学MD安德森癌症的研究人员找到了一种基于α-amanitin的抗体药物偶联剂(antibody drug conjugates,ADCs)来作为解决方案。他们在小鼠研究中证实以POLR2A基因作为靶向目标的ADCs可以高效地治疗大肠癌。这种药物可以让肿瘤完全消退,且毒性大大减小。


ADCs提高了对癌细胞的靶向作用,且对健康细胞的影响很小。


卢雄斌(Xiongbin Lu)教授发现,当常见抑癌基因TP53被删除导致癌症生长时,附近的另一个基因POLR2A也会被删除。正常细胞有两个拷贝的POLR2A和TP53基因。研究靶向的是只有一个POLR2A和TP53基因拷贝的癌症,这代表了53%的大肠癌,62%的乳腺癌和75%的卵巢癌。


发现POLR2A与TP53同时被删除意味着,一些疗法可以更精确地靶向使得癌细胞旺盛生长的遗传过程。认识到一个拷贝的POLR2A可以使得癌症生长,为研究人员提供了一个新的打击靶点。结果证实一种基于蘑菇毒素的ADC可以抑制它。由于有人认为α-amanitin可以特异性地抑制POLR2A,卢雄斌研究小组测试了这一药物。


卢雄斌说:“研究人员付出了巨大的努力在癌症研究中恢复TP53的活性。然而由于TP53信号的复杂性,还没有任何一种基于TP53的疗法被成功转化为临床癌症治疗。α-amanitin可以抑制POLR2A编码的一种酶。我们发现用低剂量的α-amanitin来抑制POLR2A可以阻止癌细胞生长并降低毒性。”


“我们预计,抑制POLR2A将会成为具有这种常见遗传改变的人类癌症的一种新型的治疗方法,”卢雄斌说。


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