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NEJM:胎儿DNA检测新时代 早早孕时期检测染色体缺陷

DNA测序已经以一种戏剧性的全新方式进入了医疗界:在早早孕时期检测染色体缺陷。25年来,我们知道,胎儿的DNA痕迹可以通过怀孕母亲的血液来进行检测,然而这些痕迹非常之小,而且到目前为止,我们尚没有技术来检测到DNA正常的多余染色体。

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《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine)上发表的一篇研究文章中,戴安娜 碧昂琪(Diana Bianchi)和她的同事们向我们展示了,DNA测序如何能以惊人的准确率帮助检测到多余的染色体,这篇报告开启了胎儿DNA检测的新时代。


首先让我们来了解一些背景知识:人体的第21对染色体多出一条变成三条就会引起唐氏综合征(Down syndrome),这种遗传学疾病导致智力缺陷和生长迟缓。唐氏综合征也被称为“21-三体综合征”,“三体”即染色体变成三条而不是正常的两条。更为少见的爱德华兹综合征则由人体第18对染色体的三体变异导致,故而又称“18-三体综合征”,其后果要严重得多,大部分妊娠会中途发生终止。而其他染色体的三体变异也通常会导致早产或流产。出于多种原因,准爸妈们都想要知道胎儿是否携带这种不正常的变异因素。


上述新检测法的精确率令人印象深刻。在1,914名健康的年轻怀孕妇女中,仅有8人的胎儿染色体出现多余,而这一测试方法将全部8例都检测了出来。最令人印象深刻的是其较低的假阳性率:总体而言,这一新DNA检测法仅报告9例假阳性(21-三体变异或18-三体变异),而传统的筛查测试尽管也发现了全部的8例真阳性案例,其假阳性结果却高达80例,几乎是DNA测序法的9倍之多。


为何这一方法如此重要?


在大部分情况下,得到阳性结果的女性会选择羊膜穿刺术,这是一种侵入性检查,医生会用一根长针直接穿入子宫,采集一些羊水样本。一般情况下,羊膜穿刺术能对唐氏综合征做出一个确定的鉴定。采用传统方法的假阳性率非常之高,羊膜穿刺术可推翻95%以上的假阳性结论,而新的DNA测序法的这一比例则仅为55%。或者用碧昂琪等人的话来说:“如果所有得到阳性结果的女性选择进行入侵性检查,那么诊断性入侵性检查的数量将减少89%。”入侵性检查的数量减少89%,这可是一个巨大的幅度,不仅仅意味着成本的降低,也意味着父母压力和胎儿风险的减少(羊膜穿刺术可能会引起流产)。


DNA测序法每一年都在变得速度更快、费用更便宜,所以,现在看到这种方法仅被用于检测三染色体细胞,不免令我们有些吃惊。


检测多余染色体的困难之处在于,DNA基因序列本身是正常的。如果你对基因进行测序,你不会发现任何显示胎儿拥有多余染色体的变异。而这就是下一代基因测序技术惊人效率起作用的地方。


现代测序仪器能在短短几小时时间内对数百万DNA小碎片进行采样。我们可以使用计算机分析法来确定哪些碎片来自于胎儿,以及哪些碎片来自于每条染色体。


如果任何染色体出现了三条,那么该条染色体DNA增加的几率上升了50%。基因测序的力量来自于其以大量数据为依托:因为我们可以对每条染色体的许多碎片进行测序,那么50%的上升几率就会较为容易地被检测到。


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