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小车(CAR-T)进入实体瘤受阻

【新闻事件】:在日前正在召开的AACR年会上诺华和宾大公布了他们合作开发的CAR-T药物CART-meso(原名Meso-CART,这英文也太贫乏了)在实体瘤的进展。在一个一期临床实验中,最先使用这个药物的6个病人没有应答,但有4例在用药4周后稳定病情。这个消息令对CAR-T技术充满希望的投资者大失所望,诺华股票下滑0.2%。不仅诺华,同样开发CAR-T药物的KITE和JUNO股票也分别下跌10%和14%,所谓城门失火,殃及池鱼。


【药源解析】:CAR-T是现在最具颠覆性潜力的新药技术之一,但目前只有有限病人使用过这类药(全球大约200人)。对于白血病,针对CD19的CAR-T, CTL019在临床实验的疗效可以用革命性来形容,这也是投资者对这个技术充满希望的原因。但90%的癌症是实体瘤,所以实体瘤疗效是这个技术的一个关键门槛。今年早些时候19个病人使用一个针对HER2的CAR-T(即改造后的T-细胞可以识别HER2)只有4人病情稳定。CART-meso是识别一个叫做mesothelin蛋白的改造T-细胞,今天的实验病人包括非常难治的胰腺癌、间皮瘤、和卵巢癌。


CART-meso不仅应答和CTL019根本无法相提并论,其血液浓度也仅是CTL019的1%,并且四周后开始下降,而CAR-T细胞在体内不断分裂扩张是疗效的前提。正因为CART-meso浓度低并且无法持续,所以这个药物副作用也不严重,但如果没有疗效谈副作用轻重对病人并无任何意义。


投资者的反应也是有点小孩子脾气。不仅诺华股票下跌,JUNO和KITE也躺着中枪,似乎CAR-T只有百战百胜才行。像这样的技术不经历九九八十一难是无法真正成为主流药物的。一个一期临床就跌10%好比球员射飞一个球俱乐部就给降薪10%,一个技术的价值不能这样估价。有可能mesothelin本身就不是一个好靶点,也许实体瘤需要附加技术来保证CAR-T的生存和扩张,但可以肯定的是一定会有很多技术问题需要解决才能最后成功。


相比而言PD-1抑制剂Keytruda在间皮瘤达到76%的疾病控制(稳定病情和部分应答),目前看来比CAR-T更有效,但这只是开场的5分钟,比赛还长着呢。我认为CAR-T有个大家并不经常讨论的优势,那就是个体化。癌症不仅是多个疾病的总称,而且可能每个病人的肿瘤都有其独特性。CAR-T使用患者自己的T-细胞,可能已经接近杀死肿瘤细胞,只需一点外部帮助,这种特异性是其它疗法不具备的。当然这个特性也决定了其使用不方便性和高价格。


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