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James P. Allison博士会获得诺贝尔奖吗?

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James P.Allison博士(左)和Jedd D. Wolchok博士(右)

James P.Allison博士这段时间有点忙,忙着获奖,这个奖那个奖就差若贝尓奖了。Allison最近在湾区领了一个重大突破奖,奖金三百万,比诺贝尔奖奖金还高。Allison忙完获奖就是到处演讲,肿瘤界各种大会小会都希望他去给Keynote speech。当然不上档次的会他也不去。这几年肿瘤免疫治疗开始火起来,Allison博士被誉为现代肿瘤免疫治疗的奠基人。


不过他自己并不以此自居,认为前辈William Coley博士是真正的肿瘤免疫疗法的奠基人。不过当年只知道肿瘤免疫治疗有成功的案例,但是并不知道如何产生疗效。现在就完全不同了,不仅知道怎么工作,而且知道怎么工作的更好。Allison博士有两个重要的发现:一是发现T细胞表面抗原受体,T细胞就靠这种表面受体去识别并且攻击带有某种表面抗原的病毒或者细胞。另外一个发现并证明CTLA-4能抑制T细胞活性。


众所周知,免疫功能失调与上百种疾病有关,免疫功能低下则与感染和肿瘤逃逸有关,免疫功能过強则与自身免疫系统疾病有关。九十年代中期,筆者所在旧金山UCSF的简悦威院士的试验室试图用腺病毒携带CTLA-4,通过激活CTLA-4来抑制T细胞,治疗自身免疫系统疾病;而同在湾区加州大学贝克莱分校的Allison发现抑制CTLA-4激活T细胞可以抑制黑色素肿瘤细胞的生长。可见同一个蛋白可以通过激活或者抑制的调节来治疗不同的疾病。


Mederax是最旱开发治疗性抗CTLA-4抗体的生物制药公司之一。Allison博士为了证明抑制CTLA-4是一个可行的肿瘤免疫疗法,毅然离开贝克莱来到Memorial Sloan Kettering癌症中心,担任ludwig免疫治疗中心的主任。与黑色素瘤临床专家Jedd D. Wolchok医生合作,共同开发Mederax研发的抗CTLA-4抗体治疗黑色素瘤。就象大多数新研发药一样,抗CTLA-4抗体也是几起几落,因为并不是每个病人都有效,也搞不清楚什么样的病人会有免疫应答,因为这些病人都是耐放疗化疗的晚期肿瘤病人,生存期大约只有半年左右。


在一个有六百人参与的临床实验中,使用抗CTLA-4抗体的患者比对照组总生存期延长了四个月。四个月对一个晚期肿瘤病人到底有多大的意义?从医学的角度看,意义不大,晚期癌症病人生命质量非常差,而且抗CTLA- 4抗体的副作用一点也不比化疗少。但从病人的角度则不然。Allison博士回忆说,当年抗CTLA- 4抗体初上临床,找病人参加实验也不容易。有位中年女性黑色素瘤患者在所有化疗手段失败之后,依然有个顽强的伩念,她要活着参加自己孩子高中毕业的典礼!多活几个月,就能熬到那一天。幸运的是,接受的抗CTLA-4抗体治疗的她不仅参加了孩子高中毕业典礼,而且还参加了孩子大学毕业典礼,婚礼等。实际上大多数病人没有那么幸运,能存活那么久的病人只是少数。


Mederax是一家抗体公司,专门研发调节T细胞功能的抗体,抗CTLA-4抗体只是其中的一个,调节T细胞的因子还有PD-1、PDL-1、TIM3、BTLA、LAG3、VISTA等。但是要把这些抗体全部上临床并做完临床实验对Mederex这样一家中小型生物制药公司来说显然是痴人说梦,当抗CTLA-4抗体在二期临床试验出现阳性结果之后,制药界大鳄施贵宝将其买断,把抗CTLA-4抗体最终成功推向市场,并且将抗PD-1抗体也做到FDA批准。


相比抗CTLA-4抗体,抗PD1抗体的抗肿瘤疗效和应用层面要好很多。抗在黑色素瘤,肺癌鳞癌,肾细胞癌均展现振奋人心的结果。然而毕竟抗CTL-4抗体是第一个针对免疫调节而成功用于肿瘤免疫治疗的抗体,毕竟路是他䠀出来的,有道是前人栽树后人乘凉,所以Allison的开拓者作用功不可没。


不同于其他基础研究者,有重大发现之后发完文章,拿到政府研究基金就了事,而Allison博士是涉足产业开发阶段,与临床肿瘤专家合作,共同领导了这个从基础研究到临床发展的转换。Allison博士的另一个重要发现T细胞受体也被后人用于T细胞治疗手段的开发,近期CAR-T也很火,前不久CAR-T的老大Carl June与Allison博士一同获奖,可见Allison博士对肿瘤免疫治疗的贡献是巨大的。从这个角度看,一个重要的发现导致了一个重要治疗手段的诞生,此人应该获得诺贝尔奖。


Allison博士出生在一个德州小镇,父亲是一位小镇医生。Allison小时候并无太多过人之处,但喜欢一人解Puzzle,还一个特别的地方就是为了学习生物学自己要求在高中时去大学修课。按照老Allison的想法,小Allison应该子承父业去学医。Allison一次在大学暑期实习在一个实验室洗瓶子和试管。他发现做研究很有趣,他觉得做医生要非常精准,也许自己不是那块料。而科研是允许犯错误的,错误可以告诉我们起初的设想不对,从而改正,既而走到正确的方向。一次洗瓶子和试管的经历改变了他的一生。


当然他的成功后面还有个痛苦的支撑力,那就是他的家人中不少死于癌症。Allison童年时母亲死于癌症,而且化疗给人的折磨也很大。两个哥哥一个死于癌症,一个也患有肿瘤。一个叔叔也死于癌症,自己的前列腺癌早期被发现而幸免。可以想像他内心肯定有一份执着,用新的办法来治愈肿瘤。在肿瘤免疫方法的开拓上,Memorial Sloan Kettering癌症中心领先群伦,Allison和Jedd D. Wolchok博士都是代表人物。长期在他们身边工作的袁健达博士回顾说肿瘤免疫治疗发展之路也很不容易,早期相信肿瘤免疫治疗的人很少,如今如日中天的Jedd D. Wolchok当年在Memorial Sloan Kettering癌症中心也只是小角色,在寸土寸金的癌症中心也只有小小一间实验室,如今肯定有很大的不同。


纽约这个地方太挤,Allison需要一个更大的发展空间。Allison博士如今去德州休斯敦MD Anderson癌症中心去开创他的第二春,德州休斯敦这个地方空间大。这次不仅有中心众星捧月的支持,而且他还自创了一家生物学制药公司,开始了新长征路上的摇滚。


Allison走出实验室的业余生活是在一个小型乐队唱摇滚,不过千万別以为这乐队是随便进的,这个乐队成员全是肿瘤界大腕,祝愿这个乐队继续唱出肿瘤免疫治疗的新歌!


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