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PNAS:肺结核免疫调控新发现

肺结核是目前世界上最严重的传染病之一,每年造成9百万以上的感染以及1百万的死亡。该病的致病菌-结核杆菌具有很强的药物耐受性,长期的药物治疗很容易使得结核病成为不治之症。因此,发现新的抗结核杆菌免疫应答是治疗结核病的绝佳思路。IL-32是2005年被鉴定出来的一类细胞因子,它对于炎性因子(比如TNF-a,IL-1b)的释放具有重要的促进作用。之前的研究发现IL-32对于多种病原体具有抵抗的效果,而这一效果很可能是由于IL-32的促炎性效应。


之前的研究发现:当用结核杆菌(MTB)刺激人源巨噬细胞以及外周血单核细胞时,会引起 IL-32的释放,人为抑制IL-32的表达则导致MTB的过度增长。这一结果暗示了IL-32抵抗MTB感染的作用。然而,体内的具体情况目前还不清楚。


最近,来自科罗拉多州立大学微生物系的Edward D. Chan课题组在PNAS杂志在线发表了他们对IL-32在MTB感染小鼠肺部过程中的作用机制的研究。

 

首先,作者培育了一类转基因小鼠,该小鼠在肺泡上皮细胞中特异性表达IL-32gamma。之后他们比较了野生型小鼠与转基因小鼠在MTB感染数天后的细菌定植情况。结果显示,相比于野生型小鼠,转基因小鼠肺部MTB的细菌数量明显下降,脾脏中也出现了类似的结果。之后,作者发现在长期的感染之后,转基因小鼠的存活率明显高于野生型。

 

由于IL-32能够通过分泌到胞外从而影响其它的细胞,作者比较了野生型与转基因小鼠肺泡巨噬细胞受MTB的影响。体外感染结果显示,相对于野生型肺泡巨噬细胞,转基因的肺泡巨噬细胞中MTB的感染水平明显下降。由于被吞噬进入胞内小体中的MTB依赖于与溶酶体融合来进行消化。作者比较了MTB进入不同类型的巨噬细胞内部后与溶酶体的共定位情况。结果显示,转基因的巨噬细胞内部出现了更高的共定位比例。这说明转基因小鼠的肺泡巨噬细胞杀伤MTB的能力大大提高了。

 

进一步的检测发现,在感染30天后,转基因小鼠的肺泡组织中富集了大量的TNF-a阳性的先天免疫细胞(肺泡巨噬细胞,树突状细胞等),这一比例远远高于野生型小鼠。此外,作者在转基因小鼠的肺泡组织以及外周淋巴结中发现了更多的IFN-gamma+ CD4+ 与CD8+ T细胞以及调节性T细胞。

 

由于IL-32具有多个mRNA剪接体,其中IL-32b具有最强的免疫抑制活性。作者向小鼠巨噬细胞系RAW264.7中转入了野生的IL-32gamma或者一个突变体,这一突变的IL-32gamma丧失了剪接形成IL-32b的能力。之后,作者分别将两种转染株进行MTB感染,结果显示:在较长时间的感染后,突变体相对于野生株其MTB感染能力更为低下。

 

最后,作者利用免疫组化的手段验证了在MTB感染过程中,患者肺泡组织会有大量IL-32的分泌,也验证了上述在小鼠模型上得出的结论。


原文检索:Human IL-32 expression protects mice against a hypervirulent strain of Mycobacterium tuberculosis


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