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癌症中的非编码RNA

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非编码RNA(尤其是microRNA)是众多细胞过程的关键调控子,与发育和癌症进程密切相关。本期Science Signaling杂志通过专题“Noncoding RNAs in cancer”,介绍了这类分子的生理和病理学功能。


发现哺乳动物基因组中的非编码RNA,不仅揭示了一类新的生物学调控分子,也促使人们反思细胞生物学中相关理论。非编码RNA主要包括长非编码RNA(lncRNA)和microRNAs(miRNA),它们可以调节转录因子的表达、指导染色质的重组和修饰、减少mRNA的翻译对基因表达进行控制。非编码RNA对维持细胞内稳态非常关键,在疾病特别是癌症中起到了重要的作用。


lncRNA与癌症


与miRNA相比,人们对lncRNA的病理和生理功能还知之甚少。中山大学陈月琴教授通过一篇综述文章,介绍了lncRNA在造血作用和血细胞信号传导中的作用。文章指出,lncRNA有望成为诊断和预后指标(甚至治疗靶标),帮助人们诊治白血病和其他血液疾病。


在面对电离辐射时,DNA损伤应答(DDR)是保护基因组完整性的关键机制。此外,癌细胞也利用DDR抵抗临床上常用的放疗和基因毒性治疗。Rashi-Elkeles等人对乳腺癌细胞进行了深度测序,在基因组和转录水平上鉴定与电离辐射应答有关的分子。研究显示,lncRNA可以调控DDR中的核心转录改变。这一发现可以帮助人们更好的理解DDR调控,进而利用这一过程治疗相关疾病。


miRNA与癌症


Sanghvi等人在小鼠体内鉴定了五个能抑制急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)的miRNA,它们通过靶标癌基因Myb起作用。这些miRNA的表达会受到转录因子Myc的抑制,而癌症中的Myc丰度往往较高。


肿瘤发展往往与慢性炎症有关。Xiang等人发表文章指出,在正常乳腺上皮细胞中,miR-146b通过一个负反馈环路抑制炎症通路。但在雌激素受体阴性乳腺癌中,启动子甲基化导致miR-146b的表达减少,结果使炎症反应放大,增强了乳腺癌细胞的侵袭性


Balkhi等人发现,miR-29是一个蛋白复合体的诱饵,阻止其降解编码NF-κB抑制子的A20 mRNA。然而肉瘤中的NF-κB信号增强,会抑制miR-29的表达减弱它的作用效果,最终解除对NF-κB信号的抑制。这些研究揭示了miRNA在阻止慢性炎症中起到的核心作用,有助于人们进一步理解炎症与癌症之间的关系。


表皮生长因子EGF引发的信号传导,与癌细胞增殖、癌转移和癌症预后差有关。Avraham等人在乳腺癌和脑癌中发现,EGF信号会快速减少一组靶标癌基因的miRNA。而Kedmi等人发现,EGF信号能在乳腺上皮细胞中诱导一些miRNA,减少转移抑制子MTSS1,增强细胞的迁移能力。人们可以靶标这个通路来减少乳腺癌患者的癌转移。


Ono等人通过乳腺癌转移的小鼠模型向人们展示,骨髓间充质干细胞释放的胞外体含有miR-23b,能抑制细胞周期促进蛋白MARCKS的表达。在体外实验中,这些胞外体被癌细胞摄取之后会降低MARCKS的表达量,促使乳腺癌细胞休眠,增强其对化疗药物的抗性。


miRNA可以作用于多个目标,而且miRNA之间还会在靶点上发生互作。这种多样化的作用机制可能是来自于miRNA结构上的复杂性。何琳(Lin He)等人发表的综述性文章,描述了miRNA如何给分子网络赋予功能上的复杂性。Poliseno等人则介绍了转录自“假基因”的lncRNA,这类新发现的多功能基因表达调控子在人类癌症中起到了关键的作用。


miRNA成熟是一个复杂的过程,需要Drosha在细胞核内加工初级miRNA(pri-miRNA),Dicer在细胞质中加工前体miRNA(pre-miRNA)。这一过程受到多种翻译后修饰和蛋白质互作的影响。Hata和Lieberman探讨了miRNA生成出现异常对癌细胞增殖和转移的影响。


而Hong发现,抑制激酶p38及其效应子MK2会阻断一类pri-miRNA的加工,导致miR-145的产量减少,增加Myc的丰度和增强细胞增殖。


近年来,人们对非编码RNA的认识日益加深,这大大促进了我们对细胞生物学、生理机能和疾病发展的理解。

 

原文链接:Focus Issue: Noncoding RNAs in cancer


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