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上海生科院发现组蛋白去甲基化酶Jmjd3促进Th17细胞的分化

国际学术期刊Journal of Molecular Cell Biology 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院健康科学研究所张笑人研究组和时玉舫研究组合作研究的最新成果The histone H3 lysine-27 demethylase Jmjd3 plays a critical role in specific regulation of Th17 cell differentiation,揭示了组蛋白去甲基化酶JMJD3介导的表观遗传调控机制在Th17细胞分化过程中的重要作用。

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Th17细胞是CD4+T细胞的一个亚群,其主要分泌IL-17、IL-17F、IL-21和IL-22等细胞因子,其主要功能是清除细胞外细菌和真菌,在多种自身免疫疾病如多发性硬化、牛皮癣、溃疡性结肠炎等疾病的发生发展过程中发挥着重要的调节作用。近年来,一系列研究揭示了Th17细胞分化的转录因子调控网络,但是表观修饰蛋白介导的表观遗传机制如何参与调控Th17细胞的分化过程目前还不清楚。


博士研究生刘志和副研究员曹巍在研究员张笑人和时玉舫的指导下与上海生科院生物化学与细胞生物学研究所研究员陈德桂合作研究发现,TCR信号可以快速诱导Jmjd3表达,敲除Jmjd3基因可以抑制幼稚CD4+T细胞向Th17细胞分化,而不影响Th1、Th2、iTreg细胞的体外分化。


在Jmjd3敲除的CD4+T细胞中,过表达Jmjd3能够回复Th17细胞的分化缺陷。重要的是,Jmjd3敲除后,Th17细胞的体内分化也受到抑制,因而Jmjd3敲除小鼠表现为对实验性自身免疫脊髓炎(EAE)的抵抗。此外,Jmjd3的小分子抑制剂GSK-J4也能特异性抑制幼稚CD4+T细胞向Th17细胞分化。


在分子机制上,研究人员发现在Th17细胞中,Jmjd3能够直接结合到Th17细胞的特征性转录因子Rorgt的启动子区域,并减少Rorgt以及IL-17、IL-17F、IL-22等基因启动子区域的抑制性H3K27me3水平。该研究揭示了Jmjd3介导的H3K27me3修饰在Th17细胞分化过程中的重要作用,并提示Jmjd3可以作为治疗自身免疫疾病的一个新的靶点。


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