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自然子刊:揭秘传统中药的抗心衰效应

木兰科植物厚朴或凹叶厚朴的干燥干皮、根皮及枝皮。主产于四川、湖北等地。4到6月剥取根皮及枝皮直接阴干,干皮置沸水中微煮后堆置阴湿处,“发汗”至内表面皮紫褐色或棕褐色时,蒸软取出卷成筒状,干燥。切丝,姜制用。厚朴属于芳香化湿中药,主治食积气滞、腹胀便秘、湿阻中焦、脘痞吐泻、痰壅气逆、胸满喘咳。

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和厚朴酚(Honokiol)是联苯类木脂素的代表,主要源于传统中药厚朴。它具有多重药理作用,包括抗感染、抗焦虑、抗氧化等。近年来其抗肿瘤作用受到重视,已有文献报道和厚朴酚可诱导一些肿瘤细胞株的凋亡。来自美国哈佛大学Dana-Farber肿瘤研究所的两篇报道发现,和厚朴酚可诱导原代B-细胞慢性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤细胞凋亡。但是由于其多重药理功能,和厚朴酚被认为是一种功能众多、靶点“模糊”的活性小分子。“模糊”的小分子如反应停,阿司匹林等都是到目前为止适应面极广的抗肿瘤明星药物。如阿斯匹林除了镇痛、抗关节炎,还有很多其他功能如降低血液粘稠度、抗血小板凝集、抗孕前惊厥、抗肿瘤作用等。


最近美国芝加哥大学的科学家发现,和厚朴酚能够预防甚至治疗心脏肥大,这项研究论文发表在《自然通讯》杂志上。心脏肥大是由衰老和慢性高血压等引起的心肌加厚,严重时会导致心力衰竭。研究指出,和厚朴酚注射给小鼠可抑制心肌细胞过度生长,减少心室壁厚度,阻止间质纤维化,缓解心肌细胞硬化,维持心肌收缩能力。和厚朴酚还能帮助心肌细胞抵御氧化应激的损伤。


来自芝加哥大学的这项研究,阐明了传统中药保护心脏的具体分子机制。研究发现,和厚朴酚能激活一种关键保护性蛋白去乙酰化酶3 SIRT3,乙酰化是一种重要的蛋白活性调节方式,尤其是组蛋白调节的方式,是表观遗传学领域重要的研究方向,也是抗肿瘤抗衰老研究的重点范围。SIRT3与延缓衰老、抵抗应激和代谢调控有密切关系,是近年来研究的热点。芝加哥大学的Mahesh Gupta博士说,和厚朴酚通过提高SIRT3水平,有效阻止小鼠心脏肥大,甚至能缓解已存在的心脏肥大,和厚朴酚有望在预防和治疗心力衰竭中发挥重要价值。重要的是,过去研究发现热量限制和运动能提升SIRT3水平,但科学家过去没有找到特异性SIRT3激动剂,这是首次发现能够激活SIRT3的药物。


蛋白质最常见的作用是作为催化剂,蛋白质和其他催化分子最重要的区别是这种分子具有高度复杂的空间结构,而维持空间结构最重要的方式是亲水和疏水,简单地说就是蛋白质可以在溶液中产生类似油滴样聚集结构,但周围被亲水结构包绕,如果蛋白分子内任何氨基酸结构发生改变,就有可能对这种结构产生巨大影响,导致某些被遮盖的结构暴露出来,这就产生重要的活性调节模式,因为被遮盖或暴露的结构可能就是催化活性部位。


调节蛋白质活性的主要方式包括磷酸化/去磷酸化、乙酰化/去乙酰化、硝基化/去硝基化、羟基化(没有发现去羟基化)、巯基/二巯键等等方式。这次研究关注的就是其中一种去乙酰化酶sirtuin,sirtuin的种类非常多,本次研究的是这类蛋白家族的一个成员SIRT3,这种SIRT3主要在线粒体中起作用,对能量代谢相关蛋白去乙酰化中起到了核心作用。如果缺乏SIRT3,线粒体蛋白就会发生高度乙酰化,影响这些分子的正常功能,影响细胞能量代谢功能。


在筛选能够激活SIRT3的化合物时(因为过去没有,所以要筛选,这是该研究思路的出发点,是许多重要蛋白质功能研究的最常见思路,3年前这种研究有的可以进军CNS,现在基本上不可能,已经堕落到NC),研究人员发现,和厚朴酚能够减少线粒体蛋白的乙酰化。随后他们用小鼠心肌细胞进行测试,发现少量和厚朴酚能在24小时内让SIRT3水平翻倍。和厚朴酚通过提高SIRT3水平,抑制心肌细胞过度生长,防止小鼠出现心脏肥大,缓解心脏肥大导致的损伤。和厚朴酚还能阻止成纤维细胞生成,减少心脏肌成纤维细胞的生产,肌成纤维细胞虽然可加速伤口愈合但会影响心脏功能。而且没有发现这种药物明显毒性。


进一步研究表明,和厚朴酚能直接与SIRT3结合,增强SIRT3的活性。缺乏SIRT3的小鼠和厚朴酚效应消失,说明这种效应需要通过SIRT3实现。Gupta说,用和厚朴酚激活SIRT3,可成为一种预治与心脏肥厚相关心脏疾病的新策略。


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