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卵细胞的动力工厂引发新一轮体外受精的争论

线粒体最初起源于细菌,是细胞内产生能量的动力工厂。目前美国马萨诸塞州的一家公司确信这些微小的圆柱体也是怀上宝宝的关键因素,该公司也游说了几个美国地区以外的医生团队在具有生育问题的女性身上测验这个饱受争议的设想。通过该公司专利的将大剂量受试女性自身的染色体注入其成熟卵细胞的体外受精(in vitro fertilization,IVF)技术,使超过十名受试女性成功怀孕。 

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与此同时,美国食品药品监督管理局(FDA)为想要对这个线粒体假说进行临床测试的一名生育专家和一名干细胞生物学家设置了各种障碍。而这二人却想要利用一种完全不同的体外受精策略:通过将一名女性卵细胞内的染色体转移到另一名女性的卵细胞中,从而将该名女性的线粒体置换出来。这项被称为线粒体置换疗法(MRT)的技术最近在英国被合法化用于预防罕见遗传性疾病。但甚至在这之前,这两名研究人员就已经申请将这种技术用于难以受孕的女性。FDA则表示要批准这项工作的实施仍需要更多数据的支持。 


对于这两种体外受精策略,一个核心的问题在于是否缺陷或衰老的线粒体会实际引发不孕症,以及是否纠正这个问题就能够使卵细胞回复健康状态。英国剑桥的一家生物技术公司OvaScience称其在上周的美国旧金山会议上提供的结果对上述问题给出了答案。他们在一小群带有生育问题的女性中,获得了百分之三十五的受孕率。 


然而这种热情却远远没有感染到所有人。位于美国缅因州巴尔港的杰克逊实验室的生殖生物学家John Eppig对该公司已经取得人类受孕的巨大飞跃感到十分疑惑。“目前没有任何已经发表的带有实验对照组的动物研究对这种方法是否能够提高生育水平做出测试,更别提对后代是否健康的测试了。”Eppig如是说。“将线粒体加入到一枚卵细胞中会产生什么样的结果?我们真的不知道。”他说道。 


在英国被合法化的线粒体置换疗法从某种角度来看更像是一个避雷针,因为通过这项技术得到的婴儿会有三个遗传学意义上的父母(由捐献者提供的线粒体DNA以及其余从他父母获得的DNA,图2)。英国于今年2月批准了线粒体置换疗法,但这并非是为了治疗不育症:这项技术只被允许用于预防婴儿从他们母亲的线粒体中遗传得到潜在的致死性突变基因(绝大多数DNA位于细胞核内,但每个线粒体也同样含有少量DNA)。在美国,没有任何法律明令禁止线粒体置换疗法,但FDA并没有给任何想要尝试这项技术的人开绿灯。去年该机构要求美国医学研究所权衡分析线粒体置换疗法的利弊。该研究所的第二次会议在这周召开,有望在2016年发布相关报告。 


FDA曾在这方面疏于管理。在2001年,他禁止医生们将含有线粒体的健康女性的卵细胞细胞质注入到不育女性的卵细胞中。但就在FDA对此介入之前,十七个婴儿就已经出生,其中绝大多数(并非全部)都是健康的。而现如今已经成长为青少年,他们也经常被用来引证线粒体在受孕中的重要性。“我们现在所做的不过是在复制与之相同的一些概念而已,即加入线粒体能够提高体外受精的成功率。”Dipp说道,尽管加入的依然是该女性自身的线粒体。 


然而一位在将近二十年前就开始引领细胞质转移研究的医生认为得出如此简洁明了的结论是不可能的。这位来自美国新泽西利文斯顿的Reprogenetics公司的临床胚胎学家Jacques Cohen这样说道:“这是一项预实验,不是随机性的研究。”那几名曾多次体外受精失败的女性的成功受孕确实让Cohen等人备受鼓舞。但是他指出那个实验的样本数量太少和缺少实验对照组,以及在细胞质中包含了许多除了线粒体以外的影响因素,而这些因素也同样能对此方法所取得的所有成功做出解释。 


对于缺陷型线粒体会阻碍生育的采证仍处于初始阶段,但来自美国亚特兰大市埃默里大学(Emory University)从事体外受精安全性研究的生殖内分泌学家Jennifer Kawwass对此表示赞同,更重要的是,她说道:“我们也不知道何种程度的修复才能取得实质性的提高。” 


其中一位要求FDA批准将线粒体置换疗法用于不育女性的研究者,来自美国纽约市洛克菲勒大学(Rockefeller University)的干细胞生物学家Ali Brivanlou说道:“人体试验是解决这个问题的最好方式。”在这一点上,他补充道:“我们也可以认为不向愿意接受这种治疗的女性提供帮助是完全不道德的。”与Brivanlou共事、愿意治疗所有相关女性的生育专家,来自六个街区外的人类生殖中心的Norbert Gleicher补充道:“推行线粒体置换疗法的阻力来自于人们的情绪而不是科学依据。而这项技术已经在猴子中应用并产生看似健康的后代。”他更进一步地说道:“我们也会在在其他许多技术程序中操纵卵细胞和胚胎。” 


然而FDA对此十分谨慎。根据协助Gleicher和Brivanlou的律师的沟通得知,该机构对线粒体置换疗法是这样描述的:“并没有被充分完善使其能够支持在人体中首先进行研究。”但FDA并没有完全关闭这项研究的大门,他要求更多的人类卵细胞实验研究和动物研究来证明其安全性和高效性。FDA同时也要求任何线粒体置换疗法的临床试验都需要严格的细胞处理指导、严格的注册标准以及一个理想上的实验对照组。该机构建议跟随记录这些婴儿到其成年阶段,以及如果可能的话追踪他们的后代。Brivanlou和Gleicher称这些要求对于他们或者是任何一个生育中心而言成本都过于高昂。而FDA则拒绝与科学(Science)杂志谈论相关事宜。 


Dipp称,在美国,尽管该公司仍在与FDA进行“低层次的对话”,但OvaScience公司相信其并不需要该机构的支持去尝试这种被称为Augment的治疗方法。该公司已经在加拿大、土耳其、迪拜开始提供Augment治疗。医生们沿一名女性卵巢的路线切除小部分组织碎片,并从中分离出“未成熟”的卵细胞。他们将线粒体从这些细胞中提取出来并将它们传递到体外受精的循环中,在那里,它们和精子一同注入该女性成熟的卵细胞中。最终得到的胚胎如往常一般转移到母体内。  


“Augment技术展现了真正的希望。”来自加拿大多伦多先进生殖技术中心的Robert Casper在上周OvaScience公司讨论其研究成果的电话会议中如是说。在二十六名接受Casper的临床治疗的女性中,十七位发生了胚胎转移。而其余九名女性均成功受孕。所有的这些女性都是四十岁及以下,全都有过一到三次体外受精循环的失败,以及她们普遍含有低质量的卵细胞或胚胎。“这个群体如果只是单纯地再进行一次传统的体外受精循环,可能只有低于百分之十的受孕率。”Casper说道。在旧金山的会议中,来自土耳其的医生们也汇报了一例正在进行的利用Augment实现的受孕。 


但是来自美国纽约市威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medical College)的生育专家Glenn Schattman说道:“OvaScience公司的实验结果并不是那么的令人印象深刻。”他的许多病人在向他求医之前已经有过两次体外受精循环的失败,然而这其中的许多病人却还是成功受孕了。Schattman认为设置一个实验对照组是十分必要的。Cohen赞同OvaScience公司的技术保证了一个随机性的实验,即便如此,他承认要控制在体外受精中的所有变量,比如年龄是非常困难的。   


但该公司并没有这些计划。“生育产业不做试验。”Dipp说道。至于线粒体置换疗法,Gleicher正在考虑在美国地区以外提供这个选择。Kawwass注意到不育夫妻们对这个技术有着强烈需求。“一旦一项介入治疗存在任何希望,他们都会想要尝试这项介入治疗。”


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