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利用CRISPR/Cas9技术对抗艾滋病

艾滋病病毒(HIV)是一种有效和狡猾的逆转录病毒。一旦HIV将其DNA导入宿主细胞基因组,它就有一段很长的潜伏期,并能保持休眠状态潜伏很多年。虽然医生可以调制相匹配的抗逆转录病毒药物鸡尾酒,来抑制病毒,但是如果停止治疗病毒又会再度复活。


为了使潜伏性HIV变得完全无害,美国麻省大学医学院的研究人员利用Cas9 / CRISPR——一种强大的基因编辑工具,开发出一种新型技术,有可能将潜在病毒的DNA从被感染细胞中去除。


本研究共同作者、麻省大学医学院分子、细胞和癌症生物学副教授Scot Wolfe 说:“简单来说,我们使用一对非常精密的剪刀,夹出来所有或部分HIV基因组,并重新接上人类基因组的断端。如果我们能做到这一点,这将是向功能性治愈艾滋病迈出的一步。”


CRISPR是正常细菌中的一个免疫系统组件,在其自然状态下,能保护细菌免受病毒入侵。自从被发现以来,研究人员一直在寻找途径,设计这个系统以快速而有选择性地编辑特定基因序列,用于研究。


虽然CRISPR系统用途广泛,但其应用仍然局限于实验室。尽管最近有研究表明,Cas9/CRISPR可以对培养的感染细胞中的HIV进行编辑,但这种技术的精度仍然不足以应用于临床,因为它往往切入基因组的随机区域,从而产生有害的脱靶效应。


为了提高Cas9/CRISPR基因编辑系统的保真度和精度,在本研究中Wolfe提议,将其与另外一个结构域相熔合,提高其特异性。可以想象,这将使CRISPR系统编辑只删除HIV的DNA,而不可能误删人类基因组。


利用现有的Cas9/CRISPR技术对抗艾滋病的另一个障碍是,虽然研究人员认为病毒可能被隐藏在某些地方,但他们仍然不知道如何在潜伏的感染细胞中发现病毒。


麻省大学医学院分子医学教授Jeremy Luban 博士说:“HIV病毒感染的细胞,是病毒基因组的永久性载体。如果患者停止服用抗逆转录病毒药物,在任何时候它们都是一种定时炸弹,可以复发。为了攻击潜伏状态的病毒,我们真的需要了解病毒在哪里生存,以及它生存需要什么。”

Luban和Wolfe将结合使用创新技术来描述并模拟整合到储存库细胞基因组中的HIV病毒DNA,也被称为前病毒。表征这些潜伏感染的细胞的基因组蓝图,将允许研究人员识别易受攻击和易接近的基因序列,有可能将其从HIV病毒中切除,使它永久性失活。


Luban说:“许多科学家正在寻找激活病毒的工具,因此病毒可被免疫系统或药物识别。我们已经选择了一种不同的方法,有望从休眠细胞直接分离和切除前病毒。”


利用潜伏感染的细胞的基因组作为模型,Wolfe希望能用其精确的基因编辑工具,切除细胞中潜伏的病毒。该项目的一部分将探讨,该系统的精度是否提高到足以选择性去除人源化小鼠模型和受感染患者细胞中的HIV基因组,而不会对人类基因组造成间接的损害。


Luban说:“本项目的基本前提是,利用遗传学手段设计一种系统,可从受感染的细胞中去除HIV基因组。希望能开发出某种工具,将这些药物传递到人体免疫系统的细胞中,并真正将病毒从其隐藏部位去除。”


Wolfe解释说“我们已经在麻省大学医学院组建了一个研究小组,旨在更好地理解潜伏性HIV病毒融入到免疫细胞时的复杂结构,因为我们相信,这将使我们能够用CRISPR更好地靶定病毒,用于基因编辑。”


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