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Nature子刊:切断癌症的活路

靶向癌症疗法是通过阻断单一致癌信号通路来发挥作用阻止肿瘤生长。然而由于癌性肿瘤具有独特的能力可以激活替代信号通路,它们往往能够逃避这些治疗继续生长。此外,肿瘤中还包含有小部分癌症干细胞,它们被认为是导致肿瘤发生、转移和耐药的原因。因此,消灭癌症干细胞有可能是实现长期缓解的关键,但当前还没有可以特异性地攻击癌症干细胞的药物。


现在由贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC)癌症研究所的研究人员领导的一个研究小组鉴别出了一种Pin1酶抑制剂,证实其可在急性早幼粒细胞白血病(APL)和三阴性乳腺癌中攻克这两个挑战。


他们的惊人研究发现证实,被视作为是首个现代靶向癌症疗法,用于治疗APL的维生素A衍生物ATRA(全反式维甲酸),可以通过降解Pin1酶同时阻断多个癌症驱动信号通路,消灭癌症干细胞。发表在《自然医学》(Nature Medicine)杂志上的这些新研究结果,表明了一种有前景对抗癌症,尤其是具有侵袭性或耐药癌症的新方法。


哈佛医学院医学教授、BIDMC癌症研究所转化治疗部主任卢坤平(Kun Ping Lu)博士,及助理教授、BIDMC转化治疗部研究员周小珍(Xiao Zhen Zhou)是这篇论文的共同资深作者。卢坤平教授的主要研究方向是细胞周期、端粒酶调控、肿瘤及Alzheimer病。已在SCI收录的高影响因子期刊上发表论文140篇,其中Nature及子刊11篇、Cell及子刊 4篇、Science 2篇、PNAS 4篇。


卢坤平是在1996年共同发现了Pin1酶。“Pin1可通过脯氨酸定向磷酸化改变蛋白质的形状,这是疾病的一个主要控制机制。Pin1是许多癌症类型的一个共同的关键调控因子,因此可以控制50多种癌基因和抑癌基因,其中许多已知也控制了癌症干细胞。”


到目前为止,通过合理的药物设计已经开发出了一些抑制Pin1的药物。尽管这些抑制剂已被证实可以在试管中积极地对抗Pin1,但当在体外细胞模型或体内活体动物中测试它们时,却发现它们不能有效地进入细胞成功地抑制Pin1功能。


在这项新研究工作中,周小珍博士决定采用一种不同的方法来鉴别Pin1抑制剂:她开发出了一种基于机制的高通量筛查方法鉴别靶向活性Pin1的化合物。


周小珍说:“以往我们鉴别了一些仿Pin1底物肽抑制剂。因此我们利用了它们来作为竞争性结合检测的探针,筛查了近8,200个化合物,包括一些获得批准的药物和其他已知的生物活性化合物。”为了提高筛查的成功率,周小珍选择了一个特异性地与Pin1酶活性位点非常紧密结合的探针,这种方法不常用于这种筛选中。


 “起初,筛查结果看起来并没有阳性击中物,因此我们不得不手动筛选它们寻找与Pin1结合的化合物。我们最终发现了与ATRA具有相同化学式,但化学结构不同的顺式维甲酸(cis retinoic acid)。结果证实,Pin1优先结合ATRA, 顺式维甲酸需要转换为ATRA才能结合Pin1,”周小珍说。


ATRA最早是作为APL的一种治疗方法在1987年被发现。卢坤平说:“在他莫昔芬或其他靶向药物之前就有了ATRA。”最初人们认为ATRA是通过激活细胞维甲酸受体诱导细胞分化,将癌细胞转变为正常细胞成功治疗的APL。但新研究结果揭示,尽管这一分化活性很明显,但却不是ATRA在治疗APL中取得成功背后的机制。


卢坤平说:“尽管以往证实了ATRA能够降解导致白血病的融合致癌基因PML-RAR,使得它阻止了驱动APL的白血病干细胞,对于其潜在的机制却仍不清楚。我们的高通量药物筛查结果揭示出了ATRA的药物靶点,意外地证实在癌细胞中ATRA选择性地直接、抑制和最终降解了活性Pin1。Pin1-ATRA复合物结构表明,ATRA通过模仿一种无法释放的酶底物陷入了Pin1的活性位点。重要的是,ATRA诱导消除Pin1降解了融合致癌基因PML-RAR,在细胞、动物模型以及人类患者中治疗了APL。”


论文的共同作者、BIDMC癌症中心主任Pier Paolo Pandolfi说:“当两个抑癌基因融合在一起变为致癌基因时会形成APL。这些新研究结果证实了通过抑制Pin1,你可以降解这一融合致癌基因,因此阻止癌症干细胞复制。这是一个至关重要的研究发现,将影响其他癌症形式的治疗,因为抑制Pin1也会影响其他的关键癌基因。”


为此,作者们还在最具侵袭性的乳腺癌类型——三阴性乳腺癌中测试了ATRA。他们发现ATRA诱导除去Pin1也通过同时关闭许多的癌基因和开启许多的抑癌基因,有效地抑制了人类细胞和动物模型中的三阴性乳腺癌生长。


作者说,这些新研究结果为开发出更长半衰期的ATRA或更有效及特异的Pin1靶向ATRA变体用于癌症治疗提供了基本原理。


卢坤平说:“当前的ATRA药物在人类只有45分钟极短的半衰期。我们认为一种更有效的Pin1抑制剂将能够靶向许多当前无药可及的‘梦想靶点’。 ATRA具有极小的副作用似乎可以被很好地耐受,它为在癌症和癌症干细胞中靶向许多驱动癌症的信号通路中一种共同的Pin1依赖性致癌机制提供了一种有前景的新方法。这对于治疗侵袭性或耐药癌症尤为重要。”


原文链接:Active Pin1 is a key target of all-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia and breast cancer


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