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Nature子刊:解析炎症反应调控

Nature子刊 — Nature Chemical Biology在线发表了厦门大学生命科学学院的吴乔教授与林天伟教授实验室合作完成的研究论文《Impeding the interaction between Nur77 and p38 reduces LPS-induced inflammation》。该成果阐明了一条核孤儿受体Nur77通过p38-NF-κB信号通路参与炎症反应调控的新途径,为新的抗炎药物筛选提供了新的靶标和理论基础。


炎症反应是一把“双刃剑”。适当的炎症反应能够清除病原体,而过度的炎症反应可能导致器官功能紊乱、衰竭、甚至死亡。因此,阐明精确的调控机制和信号通路是解决许多炎症相关疾病的关键所在。


吴乔实验室发现,与野生型小鼠比较,Nur77基因敲除小鼠对于脂多糖(LPS)及盲肠结扎穿刺(CLP)诱导的脓毒症更为敏感,体内细胞因子的表达水平明显高于野生型小鼠,三天内感染的小鼠全部死亡,说明Nur77在炎症反应中发挥抑制因子的作用。机理研究表明,Nur77通过与p65蛋白结合,抑制了p65结合DNA的能力,进而抑制NF-κB活性及其下游细胞因子的释放。


然而,在炎症信号(如LPS)的刺激下,激活的p38α能够磷酸化Nur77的第27及143位苏氨酸,由此导致Nur77功能丧失,阻断了Nur77对NF-κB转录活性的抑制和下游细胞因子的释放。因此,有效地阻断p38α的磷酸化能够保证Nur77发挥抑制炎症的独特功能。基于这一作用机制,研究人员从实验室自己构建的化合物库筛选出一个特异靶向Nur77小分子化合物PDNPA,它通过结合Nur77的配体结合域(LBD),能够阻断p38α对Nur77的磷酸化,使得Nur77高效地发挥其抑炎功能,从而有效地治疗脓毒症,提高小鼠生存率。


在此基础上,林天伟课题组进一步解析了LBD-PDNPA的共晶结构以及LBD-p38α的分子对接模型,在分子水平明确了小分子化合物PDNPA的作用位点,不仅为其作用机制的阐释提供了可靠证据,更为新型抗炎药物的优化设计提供必不可少的分子模型。


该成果是吴乔课题组近年来在Nature Chemical Biology发表的第四篇研究论文,也是与林天伟结构课题组合作的第三篇文章,充分体现了学科交叉的优势和趋势。吴乔实验室的李莉、刘元和陈航姿,以及林天伟实验室的李峰伟为该论文的共同第一作者。


原文链接:Impeding the interaction between Nur77 and p38 reduces LPS-induced inflammation


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