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Science:要想不留疤 搞定这种细胞

来自斯坦福大学医学院的研究人员发现了一种帮助形成疤痕的皮肤细胞,以及一种能抑制这种细胞活性的分子。研究证实这种分子能减缓小鼠的创伤愈合的进程,减少疤痕形成。


这一研究成果公布在4月17日的Science杂志上。同时这项研究也发现这种细胞类型在由辐射引起的皮肤损伤和黑色素瘤生长过程中扮演了重要角色,与此作用类似的还有一种目前批准用于治疗人体II型糖尿病的药物,研究人员认为这一发现表明这种药物也许未来能很快进入伤痕和黑色素瘤治疗的临床实验。


“疤痕生物医学需求很大,”文章作者之一,斯坦福大学干细胞生物学和再生医学研究所主任Michael Longaker说,“在美国每年大约有八千万切口愈合形成疤痕,这还仅仅是皮肤上的伤口,另外还有多种由于临床原因引起的内部伤口,如肝硬化、肺纤维化、肠粘连,以及心脏病发作后留下的损伤疤痕。”


伤疤主要由胶原蛋白组成,这是一种由皮肤中成纤维细胞分泌的纤维蛋白,胶原蛋白也是支撑皮肤细胞三维网络的主要组成成分。


故事的起源


早在25年前,Longaker博士发现在怀孕的最后三个月之前,胎儿手术是不会留下伤疤的,而且也有许多动物伤口愈合不会形成伤疤。


Longaker 说:“我们人体是唯一一种会形成病理性伤疤(瘢痕瘤,keloid)的物种,这些伤疤会在原来伤口的位置上过度生长。人体皮肤也很坚实平整,而疤痕是后期进化事件,这也许是为了适应一些需求而形成的,如在狩猎、采集食物过程中为了让伤口快速愈合,避免感染,而形成的一种迅速修理机制。”


在2013年底,伦敦帝国理工学院的研究人员发现小鼠皮肤中成纤维细胞有两个不同的来源,一个是低层皮肤,参与了伤口愈合的最初修复步骤。


Longaker研究组希望了解这种成纤维细胞类型是否会表达一种称为engrailed的蛋白,这种蛋白能帮助疤痕形成的胶原沉积。就此他们对小鼠进行了遗传修饰,用于绿色荧光蛋白标记“含engrailed成纤维细胞”,也就是研究人员称之为EPF的细胞,追踪这种细胞在动物生长过程中所处的位置。同时这种细胞也被加上了一种“死亡开关”,用以通过白喉毒素激活,帮助研究人员分析如果缺失EPF细胞,伤口会如何愈合。


结果研究人员发现,比较于动物背部皮肤上的成纤维细胞数量,EPF细胞的比率会急剧增加,从10天大小胚胎不到1%的比率,增长为一个月大小胚胎75%的比率。


细胞类型对疤痕形成的影响


此外,研究人员也发现EPF细胞在疤痕形成过程中的重要作用:如果在小鼠背后皮肤上加入白喉毒素,这些伤口愈合后,疤痕就很少。


“显然EPF细胞就是为了疤痕而生,”Longaker说。加入了白喉毒素的伤口会比对照晚6天完全愈合,但是修复皮肤看上去更加正常,而对照的愈合皮肤要比未受伤皮肤灵活性降低,且更易受创。


随后研究人员进一步分析了EPF细胞,又发现了这种细胞表面会表达一种称为CD26的蛋白。之前的研究曾表明CD26参与了多种激素的代谢,如胰岛素,并且人体中这种蛋白是一些抑制性药物,如西他列汀sitagliptin(默克公司)和维达列汀vildagliptin(诺华公司)的靶标,目前这些药物主要用于治疗II型糖尿病患者的低血糖。


在这项研究中,研究人员也发现一种小分子能阻断CD26的活性,减少疤痕数量,就像是EPF细胞被剔除后一样。更重要的是,如果用CD26抑制剂进行治疗,疤痕只会有原来的5%大小。


辐射损伤,黑色素瘤和 EPF 细胞


这项研究也分析了辐射引发的皮肤损伤,以及黑色素瘤。癌症放射治疗经常会导致皮肤损伤,如果去除小鼠中的EPF细胞就能减少由辐射引发的成显微细胞增加。而且黑色素瘤癌细胞在EPF细胞去除后,也会生长减缓。


Longaker 说:“25年来,我痴迷于疤痕研究。现在我们将这一领域与肿瘤研究领域结合在一起,这真是令人激动。”


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