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Cell:解析细胞命运的第一步

找到胚胎中指导早期细胞发育成各种不同类型器官的分子信号,将有助于我们了解组织再生以及自我修复。如果掌握了这种转变背后复杂的步骤原理,研究人员就能培养出新细胞,用于肝脏或心脏疾病的移植和组织修复。


最近,来自宾州大学Perelman医学院的研究人员找到了解释细胞如何识别其各个进程最开始发生变化的答案。“在我的职业生涯中,我一直沉迷于一个问题,那就是早期细胞如何选择打开哪一个遗传程序,”领导这一研究的Kenneth S. Zaret教授说。


Zaret教授是宾州大学细胞与发育生物学教授、再生医学研究所副主任,他近年来的研究焦点是基因调控、染色质结构以及发育和干细胞生物学等领域,取得了一系列突破性研究成果,在Science及Cell子刊上发表多篇研究论文。


这项最新研究公布在Cell杂志上,这一发现将能被用于生物医疗,例如更好的理解受精后早期胚胎发生的分子变化,一种细胞类型如何摇身一变成另外一种细胞类型,还有将皮肤细胞转变为肝脏、血液或心脏细胞类型。

 

延伸山中伸弥的发现


诺贝尔奖得主山中伸弥曾发现利用四种基因调控因子,就能将小鼠皮肤细胞转变成类胚胎干细胞,也就是诱导多能干细胞iPS。这四种特殊的因子分别是Oct4、Sox2、KIf4和c-Myc,这也是早期胚胎中正常激活的因子,现在被统称为山中伸弥因子(Yamanaka factors)。


在这一基础上,Zaret实验室的研究人员比对了核小体和染色质靶向的山中伸弥因子活性。结果发现为了能刺激细胞重编程,这些基因调控因子首先必须能调动原初细胞类型中沉默,不会表达的基因,这些沉默基因一般来说都是被紧紧缠绕在封闭的核小体中,转录因子具有高度重编程活性,需要能与这些封闭的核小体DAN上的靶向位点结合,而这就需要一些被称为“先驱因子(pioneer factors,生物通译)”的转录蛋白,用于启动封闭染色质中的分子变化。


“我们发现先驱蛋白活性只与一种转录因子适应被封闭核小体表面特殊DNA区域有关,这就是这种作用的灵光一现,”Zaret说。


Wiggle因子


先驱因子的DNA结合结构域(DBD)帮助这种蛋白识别其在核小体DNA上的靶向位点,沉默的染色质通过先驱因子能启动某个细胞中的沉默基因,从而令细胞类型开始转变。


Zaret等人发现先驱因子能以一种特殊的Wiggle方式发挥作用,山中伸弥因子:Oct4、Sox2、klf4也都具有这种Wiggle 方式,因此能作为先驱因子,但是cMyc 的固定性更强,需要另外的先驱因子来帮忙。这种Wiggle方式促进了先驱因子物理性适应复杂染色体蛋白中的DNA分子形状。


“我们发现Oct4、Sox2、Kf4(除了c-Myc)能在重编程过程中,通过利用它们自己靶向封闭染色质位点的能力成为先驱因子,而这些位点一般来说缺少能激活DNA的化学修饰,” Zaret解释道。


同时为了检测这一发现,研究人员又分析了其它研究,结果发现了同样的细胞重编程先驱因子作用机制,比如从皮肤细胞重编程为神经细胞。


“我们都想知道如何将一种细胞转换成另一种细胞,”Zaret 说,“现在我们了解了这第一步,目前我们正在分析先驱因子调控蛋白如何物理性的打开染色质,并解开它。这些都是理解组织发育,细胞再生,以及构建合成细胞的关键性步骤。”


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