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Nature子刊:指挥癌细胞的复杂信号网络

最近,美国耶鲁大学和约翰霍普金斯大学带领的一个研究小组,采用先进的技术和一种将工程学和医学合并的方法,编制了关于“指导高侵袭性癌细胞的复杂信号网络”的一些最详细的数据。


耶鲁大学系统生物学家和生物医学工程师、耶鲁大学系统生物学研究所主任Andre Levchenko说:“这是一组非常复杂的相互作用和过程。系统生物学方法通过分析癌细胞如何迁移到一起,以及如何单独响应复杂信号,确定了这种复杂性。”


四月八日在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上发表的一项研究中,Levchenko和他的同事描述了乳腺癌细胞响应人体内化学信号的复杂方式。这个想法是要确定哪些信号导致癌细胞分散和转移,这些信号如何与指导癌症入侵的其他信号相结合,当有冲突时哪些信号占支配地位。


直到现在,很少有人知道细胞如何决定何时何地转移,同时穿越复杂的组织。这些细胞经常遇到矛盾的定向信号——最难解决的问题:哪些信号更强,以及在什么情况下?


在这项研究中,研究人员集中在几个信号。一个是被称为表皮生长因子(EGF)的蛋白,它是个别癌细胞的一个强大、定向的指导信号。另一个信号介导一个知之甚少的现象,称为“运动的接触抑制(CIL)”,在这个现象中,细胞看起来像碰碰车,在接触开始时停止行进并相互远离。


Levchenko的研究团队发现,当EGF和CIL信号作用于乳腺癌细胞时,细胞的行为就好像一台极小的电脑,做出关于“哪些信号占主导地位”的决定。如果EGF信号很微弱,若细胞遇到另一个细胞,它就转向反方向;如果EGF信号是足够强大的,两个细胞会一起同行。研究人员揭开了使细胞遵循这些信号并作出适当决定的分子网络。特别是,他们发现了被称为ephrins的蛋白质在介导CIL信号中的关键作用。这些蛋白质,也存在于其他细胞类型中,使乳腺癌细胞相互排斥,而忽略了其他细胞,如成纤维细胞。这方面的知识,使研究人员能够抑制CIL,因此,即使微弱的EGF输入也可能导致许多细胞的协调运动。


本文第一作者、耶鲁大学生物医学工程博士后Benjamin Lin指出:“我们表明,迁移性细胞优先考虑某些信号,从而可以切换它们的迁移模式,这取决于它们所看到的环境。”


了解这些信号的相互作用,可使研究人员设计出某种策略,干扰或重定向运动中的癌细胞。例如,如果一个行进中的癌细胞接收到很强的人工CIL信号,结果它的运动就会变得不那么定向和侵袭性,而是更加的混乱,这可能会减缓转移的发生吗?


从历史上看,对癌细胞运动进行的实验,已经无法模仿人体的动态复杂性。现在,使用先进的生物传感器和其他技术,这种实验更接近于复制现实的生物环境。


本文共同作者、约翰霍普金斯大学副教授Takanari Inoue博士说:“对于单个信号如何影响细胞的迁移,科学家们已经研究的非常清楚。但实际上,细胞同时易受多个信号的支配。我们这项工作非常重要,因为我们清楚地表明,细胞可整合多条信息,而且这种整合发生在信号处理上游的一个地方。我想我们一直低估了这些细胞整合不同信号的能力。”


原文链接:Interplay between chemotaxis and contact inhibition of locomotion determines exploratory cell migration


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