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Cell:DNA复制的起源

对于DNA复制来说,其基本单元复制子受到顺式作用元件和反式激活因子的调控,尽管真核生物基因组的体积和复杂性不断提高,但是真核DNA复制依然遵循着复制子模型中的最基本规律和原则。近期Cell杂志以“Origins of DNA Replication”为题,追溯了DNA复制的起源。


DNA复制意义重大,这一途径是细胞分裂前的必要步骤,而且也是绝大多数化疗药物的作用靶标,这些药物通过破坏DNA复制来杀死肿瘤细胞。因此解析DNA复制机制对于基础研究和临床研究来说都科学家们的焦点。


DNA复制的界线


真核生物的染色体复制是有时间顺序的,人们将其称为复制时间程序(replication-timing program)。在哺乳动物中,复制时间存在着细胞类型特异性。而且在发育过程中,至少有半数基因组会发生复制时间的改变。这种改变主要是基于400–800kb的单元,即复制结构域(replication domain)。


来自佛罗里达州立大学的一项新研究首次确定了这些单元的边界,这一成果将帮助人们进一步理解复制机制和相关疾病,比如癌症。


之前的高分辨率染色体构象俘获研究(Hi-C)发现,复制时间的早和晚对应着三维染色质隔间(chromatin compartment)的开和关。而这种染色质隔间中还存在着亚结构,即拓扑相关结构域TAD。这个结构在不同细胞类型中相当保守,而且其大小与复制结构域相当。


这项研究鉴定了复制结构域的边界,明确了它们在18种人类细胞和13种小鼠细胞中的位置。总的来说,复制结构域边界与TAD边界几乎是一对一的关系。研究人员指出,TAD结构域是稳定的复制时间调控单元。


人类基因组复制的蛋白全景图


DNA的复制过程需要多种蛋白因子的协助,这些蛋白集中在复制叉附近。研究人员通过iPOND-MS技术(isolation of proteins on nascent DNA chains with mass spectrometry)分离新生DNA链上的蛋白,并对其进行综合性的蛋白质组学分析。他们解析了复制体中的蛋白组成,也鉴定了复制体附近的相关蛋白因子,找到了一些参与复制过程的新蛋白。


这是首次对复制体实现全面的蛋白组学鉴定。研究显示,这些蛋白的活性各有不同,分别负责打开DNA双螺旋、复制、修复、以及各种修饰等等。


在癌细胞中,DNA复制过程会发生异常或者变得不受控制,而这也是癌细胞的致命弱点之一。因此目前的许多化疗药物,都以DNA复制为作用目标。研究人员计划应用本研究中的新技术,进一步在DNA复制过程寻找正常细胞与癌细胞之间的差异,希望能够在此基础上开发出新的癌症治疗策略。


不同寻常的DNA复制机制


传统的DNA合成是在细胞周期的S期完成,在发现DNA结构不久后,Matthew Meselson和Franklin Stahl便于1958年证实了半保留DNA合成方式。他们发现两条新的DNA 双螺旋分子都分别是由一条DNA单链生成,而每个新的DNA双螺旋分子都包含一条DNA原始链和一条新链。但是随着研究的推进,越来越多不同寻常的DNA复制被发现。


一项研究表明当由于氧化、电离辐射、复制错误和某些代谢产物使得染色体经受双链断裂时,细胞会利用遗传相似的染色体通过一种涉及断裂分子两端的机制来修补这一缺口。为了修复失去一端的断裂染色体,细胞会利用DNA复制机器的一种独特构型作为一种搏命策略让细胞得以生存。


在断裂诱导复制过程中,DNA的一个断裂端会与它的伙伴染色体(partner chromosome)上的相同DNA序列配对。复制以一种不同寻常的气泡样模式进行,通过染色体两端的端粒由供体DNA复制出数以百万计的DNA碱基。


这种气泡样的DNA复制模式可以在不分裂细胞中运作,因此这种复制有可能是癌症形成的一条潜在途径。这一断裂诱导复制分子机制,为突变产生提供了一种新解释。


原文链接:Origins of DNA Replication


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