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Cell子刊:著名华人科学家发表干细胞研究新成果

来自耶鲁大学的研究人员利用piggyBac (PB)转座子进行插入突变筛查,鉴别出了对人类胚胎干(ES)细胞自我更新和分化起作用的因子。研究结果发表在《Stem Cell Reports》杂志上。


领导这一研究的是著名华人科学家许田(Tian Xu)教授。其现任耶鲁大学遗传学系副主任、终身教授、霍华德休斯医学研究所研究员,并担任Cell杂志的编委。主要研究方向为发展遗传学方法并研究生长和尺寸调控在癌症、肥胖和发育中的作用。


当前科学家们仍未完全了解人类ES细胞自我更新和分化的分子基础。在小鼠中,ES细胞自我更新依赖于Nanog、Oct4和Sox2 3个转录因子组成的核心调控网络的维持,它们作为一个元件发挥作用阻止了细胞分化。缺失其中任一个因子的小鼠胚胎都无法维持多能内细胞团,原本注定要变为外胚层的细胞会转而发育为胚外谱系。


而近期在人类ES细胞中的一些研究表明,这些转录因子占据到了已知在人类ES细胞和分化细胞中差异性上调或抑制的一些基因的启动子上。不同于小鼠ES细胞,这三个因子没有作为一个元件来发挥作用调控人类ES细胞的自我更新,而是每一个抑制了不同的细胞命运分化。


目前对于在人类ES细胞中与Nanog、Oct4或Sox2协同作用来阻止谱系特异性分化的因子知之甚少。有研究人员报道称在小鼠ES细胞中成功利用免疫共沉淀实验检测出了一些与Nanog、Oct4和Sox2结合及协同作用的蛋白质。因此,作者们也想开发出一种互补的正向遗传方法来鉴别在人类ES细胞中与NANOG因子协作调控重要生物学过程的基因。


以往许田教授证实改造自蛾的piggyBac (PB)转座子可有效地移置到小鼠和人类基因组中。在这篇新文章中,研究人员提出了一种利用PB转座子诱变在人类ES细胞进行功能获得筛查的方法。他们专门设计了转座子来识别与NANOG协同作用,阻止分化及支持人类ES细胞自我更新的基因。通过这样的筛查由此鉴别出了DENND2C,证实它可以与NANOG遗传上协同作用维持细胞自我更新,阻止了维甲酸(RA)诱导的细胞分化。近期有研究证实RHOA定位在细胞核中可被DNA损伤激活,但对于它的核功能却并不清楚。研究人员发现RHOA可与DNA结合,而DENND2C通过负调控核RHOA,影响了它的定位、活性以及与DNA的结合。


新研究显示了piggyBac作为一种经济、高效和使用简单的工具在人类ES细胞中完成正向遗传筛查的能力,并提供了有关RHOA在细胞核中作用的一些新见解。


原文链接:piggyBac Insertional Mutagenesis Screen Identifies a Role for Nuclear RHOA in Human ES Cell Differentiation


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