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Cell: iPSC为癌症研究插上翅膀

利用诱导多能干细胞(iPSCs),由西奈山研究人员领导的一个研究小组从新的角度认识了:将一种众所周知的抗癌信号基因转变为骨癌风险驱动因子的一些遗传改变。尽管取得了一些治疗进展,40年来骨癌的生存率并未得到显著改善。


发表在《细胞》(Cell)杂志上的这些研究结果是以iPSCs为中心。自2006年发现iPSCs以来,研究人员学会了将成熟(完全分化)的体细胞诱导为与胚胎干细胞相似的细胞。这些细胞具有多能性,随着增殖和分化它们可以变成许多细胞类型而形成组织。随后研究人员可以根据需要再度将iPSCs转化为例如心肌细胞、神经细胞、骨细胞等分化细胞。


在一些人寻求利用iPSCs来替代被疾病损害的细胞之时,西奈山的一项新研究转而探讨了它们是否可以充当“培养皿”中的真实遗传疾病模型。在这种情况下,培养皿支持了iPSCs或细胞系的自我更新及无限供应——这使得研究人员能够深入研究每位患者遗传差异所驱动的疾病版本。当与患者的记录进行匹配之时,iPSCs和iPSCs源性的靶细胞可以预测出患者的预后,以及给予一种特定的药物是否会让他(她)受益。


在当前的研究中,研究人员将来有病和无病人群的皮肤细胞转化成了患者特异性的iPSC细胞系,然后让它们分化为成骨细胞——一些罕见和常见的骨癌都是以这些细胞为起点。这种新的骨癌模型比以往使用的小鼠或细胞模型更好地完成了工作,“重演”了一些关键遗传改变驱动的骨癌细胞特征。


论文的主要作者、西奈山Icahn医学院发育和再生生物学系博士后研究人员Dung-Fang Lee说:“我们的研究首次利用了诱导多能干细胞作为一种癌症模型的基础。将这种模型与一种罕见遗传疾病结合到一起,第一次揭示出了在大多数情况下阻止肿瘤生长的一种蛋白质——p53,在遗传改变导致它在错误的地方生成过量时转而驱动骨癌的机制。”


通过罕见疾病阐明一种常见疾病


西奈山的这一疾病模型研究是建立在人类基因总是在随机发生改变这一基础之上。作为进化的一个组成部分,一些遗传密码发生改变或是突变但不造成任何影响,一些赋予了优势,另一些则引起了疾病。除了一些遗传突变可导致癌症风险之外,随着我们年龄的增长,体细胞中错误组合的一些随机的、累积的DNA改变也会促成癌症风险。


当前的研究将焦点放在了可引起一种罕见遗传疾病:李-佛美尼症候群(Li-Fraumeni syndrome,LFS)的一些遗传信号通路上,在一些受累家族中LFS伴随着许多癌症风险增高。一种常见的LFS癌症类型是骨肉瘤(骨癌),很多都是在30岁之前确诊。


重要的是,大约70%的LFS家族TP53基因版本都存在突变,TP53的编码蛋白p53是一种广为人知的“肿瘤抑制因子”。以往的一些研究在采用突变干扰p53功能时,也将一些由体细胞突变和遗传突变驱动的常见骨肉瘤形式与p53密切关联到一起。


像LFS一类的遗传疾病是很好的疾病模型,因为它们往往是由于单基因发生改变所导致,不同于更相关的常见疾病例如更常见的非遗传性骨癌中会看到许多重叠的改变。基于LFS-iPSC的模型研究人员阐明了p53独自对于骨肉瘤的贡献。


结合iPSC细胞系和LFS患者中由p53突变驱动的骨癌,研究小组第一次揭示出LFS骨癌是由一种过度活化的p53基因所导致。成骨细胞(osteoblast)中有太多的p53会下调H19基因和相关蛋白decorin,decorin帮助了干细胞成熟(分化为)正常成骨细胞。


细胞无法分化会使得它们容易受到一些驱动癌症的遗传错误的影响,因为更多的“干性”意味着有肿瘤中看到的那样的快速、异常生长的倾向。骨肉瘤的一个悲惨特征就是,由癌性成骨细胞快速且易于出错地生成了一些较弱的骨骼,年轻人在意外骨折时才会发现未确诊的晚期癌症。


研究小组发现,H19基因可能控制了一个相互连接的基因网络,这一网络微调了细胞生长和阻碍细胞生长之间的平衡。Decorin是骨一类的结缔组织的一个组成部分,也能够发挥信号传导作用,与一些生长因子互作减慢细胞分裂和增殖的速率,当p53过多时则可将它关闭。


共同作者、Icahn 医学院黑人家族干细胞研究所所长Ihor Lemischka 博士说:“我们的试验表明,恢复被过多p53阻碍的H19表达可恢复成骨细胞的‘保护性分化’,对抗骨癌早期的肿瘤生长事件。现在确立了H19和p53是未来药物的潜在靶点,这项工作对未来治疗或预防LFS相关的骨肉瘤,以及p53基因驱动的所有形式的骨癌具有重要意义。”


原文链接:Modeling Familial Cancer with Induced Pluripotent Stem Cells


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