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Cell子刊:著名抑癌基因作用理论被修订

PTEN基因是一个最重要的人体自然抑癌基因。经常在许多癌症中观察到这个基因突变或缺失,影响细胞的生长信号可能一直处于激活状态,从而使细胞增殖失控。


最近,美国冷泉港实验室(CSHL)的科学家公布了新证据,精确地解释了PTEN编码的蛋白(PTEN)是如何运作的——具体地说,它如何被招募到我们细胞中的特定部位,在那里促生长的信号需要被关闭。


CSHL副教授Lloyd Trotman带领的研究小组所收集的新证据,与长期公认的关于“PTEN功能”的假设相矛盾,并能帮助科学家设计出更有效的药物,来对抗癌症的标志性特征——失控的细胞生长。


Trotman解释说:“整整一代的癌症研究人员,包括我,一直都被教导说,PTEN在质膜上执行其至关重要的作用。”膜的外表面上点缀着受体分子——它们是开关,生长因子可以打开这些开关,将生长信号从外部传递到细胞内部。


通常,这些开关是关闭的,没有信号被传输。然而,每隔一段时间,一个促生长激素分子停靠在表面上的一个受体,从而启动细胞内一连串的生化反应。Trotman说:“就生长而言,这些开关通常都是开着的。”在细胞膜中,脂肪分子装饰有相当于交通信号灯的东西,在默认模式下,光是红色的。但是当一个生长因子打开一个受体时,特殊的酶会将嵌入在膜中的光线从红色变成绿色。然后,在信号进一步传输到细胞之后,将信号切换回红色。这就是PTEN蛋白的工作。


自从15年前人们发现这些基本的信号转导机制以来,科学家们认为,PTEN是在细胞膜内表面或者靠近内表面的部位,完成这个重要的任务。但它是如何到达那里的?它从何而来?当Trotman和他的同事们对普通细胞内部进行成像时,他们发现,PTEN蛋白无处不在——不只是靠近膜,而是几乎无处不在,在整个细胞的三维空间。普遍的理论没有考虑一个问题:“细胞内四处活跃着PTEN,非常丰富足以使它总是在近膜处是可用的,以将绿色生长信号切换回红色。”


Trotman说:“正如理论认为的那样,我们发现,PTEN并不是以随机的方式在细胞壁上跳来跳去。利用超高分辨率显微镜技术——获得了去年的诺贝尔化学奖,我们能够发现一个组织原则在起作用。”研究小组惊奇地发现,在整个细胞内有一种一致的联系:PTEN蛋白的位置,与称为微管的小公路(在每个细胞中纵横交错)几乎一致。


PTEN蛋白沿着微管公路行进到需要它们的地方。但是它们如何精确地知道何时何地呢?四月九日在《Molecular Cell》发表的一篇论文中,Trotman的团队解释说,在称为囊泡的微小气泡状结构中,准备好变成红色的绿色信号,被从细胞膜上正确地掐下来。这个过程被称为内吞。囊泡表面覆盖有一种名为clathrin的蛋白,这有助于囊泡的球体形状。后来,涂层溶解,露出赤裸的绿色信号以及一个磁铁样的信号,以吸引PTEN。根据Trotman小组介绍,就在此刻,PTEN被招募。然后,PTEN结合携带绿色信号的囊泡,并执行其基本功能:去除信号上的磷酸基团(这个过程称为去磷酸化),将信号转变回红色。


Trotman的研究小组论证了PTEN的结构如何精确进化,以完成这项工作。该蛋白的一个结构域被结构化以与磁体结合;该蛋白的其他结构域催化磷酸去除反应。Trotman说:“这是一种非常简洁的机制。它是非常有效的。鉴于PTEN是一种重要的抑癌因子,同样重要的是,我们发现,这个过程是可控的,而不是像以前认为的是随机的。”


根据“PTEN如何运作”的新解释,许多观测到的事实“逐渐得以理解”。“现在我们理解了这一基本过程。我们推断,通过囊泡获取的细胞内生长信号,与关闭它们的过程直接相关。囊泡从本质上是包装的。一旦生长信号被打包,它就正准备好被关闭。”


原文链接:PTEN Functions by Recruitment to Cytoplasmic Vesicles


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