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解放免疫细胞:癌症治疗之路在何方?

自1971年美国总统尼克松对癌症宣战以来,科学家们一致在寻找让细胞失控的基因删除、插入和重复。不断扩大的突变库帮助人们开发出了靶向性药物,将相应患者的生命延长了几个月甚至几年。


但这并不是治疗癌症的唯一途径,德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的James P. Allison和Padmanee Sharma指出。他们在Cell杂志上发表综述文章,探讨了癌症治疗的现状和未来的发展方向。


靶标驱动基因在临床试验中的确有效,但癌症往往很快又会复发。最近,另一种治疗策略受到了广泛的关注,那就是让免疫细胞攻击肿瘤的免疫疗法。免疫疗法能起到较长时间的治疗效果,但只对一小部分患者有效。Allison和Sharma认为,未来癌症研究的重点应该是把这两种互补的治疗策略结合起来。


“这两种方式都能为患者提供帮助,”Allison说,他的团队成功展示了免疫疗法的抗癌潜力,被Science杂志评为2013年的年度突破。“我们应当立刻行动起来。已经有很多项目在鉴定癌症的药物靶标,让我们合理使用资金去理解肿瘤抵抗免疫细胞的原因。”


“资金是癌症研究面临的一大挑战,”Sherry Lansing说。“要打倒癌症我们需要政府的大力支持,而且应当把资源合理分配到有前景的领域,比如基因组靶向试剂和免疫疗法。”


精准医疗


用药物靶标致癌突变是精准医疗的重要一步。过去,化疗和放疗旨在杀死所有分裂细胞,会导致严重的副作用。人们在开发靶向性药物的过程中认识到,没有两个癌症病例是完全相同的,同一个肿瘤中的癌细胞也存在差异,比如说有些癌细胞携带的突变使它们能够抵抗治疗药物。事实上,在进行靶向性治疗时,一个能够避开药物效果的突变癌细胞,就会导致癌症复发。


最近,研究者们为了防止癌细胞发展出抗性,开始将不同靶向性药物结合起来使用。“很难想象这样能够有效克服癌细胞五花八门的抵抗机制,”作者们指出,“肿瘤细胞的持续演化能力,以及它们逃避靶向性治疗的能力,让我们怀疑基因组靶向性药物的组合是否能够解决问题。”


解放免疫细胞


癌症免疫疗法的发展并非一帆风顺。人们曾经对刺激T细胞的癌症疫苗寄予厚望,但临床试验的失败让许多研究者失去了信心。不过Allison等人并没有放弃,他们没有继续尝试启动T细胞,而是转变思路用免疫疗法破坏T细胞受到的束缚,即阻止免疫细胞持续攻击肿瘤的抑制机制。他们最终开发出药物,撤销了阻止T细胞应答的检验点。


目前,这种“免疫检验点疗法”已经应用到了皮肤癌、血癌、肺癌、膀胱癌等癌症中。它们在临床试验中取得了成功,有些患者在接受治疗后存活了十年。当然,治疗也会引起与免疫有关的副作用,但这些副作用是可控的。


“这些幸存者给我们带来了希望,”Sharma说。“我治疗癌转移患者已经很多年了,他们很少能存活十年。”此外,这些药物也能有效治疗晚期的实体瘤。可惜的是,免疫疗法只在五分之一的癌症病例中有效,需要与其他策略结合起来提高作用效果。


癌症治疗路在何方


现在,人们已经开始将分子靶向性药物和免疫疗法结合起来。这类研究得到了较为理想的患者应答率,不过还需要更多时间来确定患者的生存率。这些研究将会告诉我们,遗传靶向性药物能否影响患者对免疫疗法的应答,或者联合疗法能否更好的延缓肿瘤生长。


Allison和Sharma认为,这两种疗法应该有叠加效应或者协同效应,让更多的患者从中获益。他们在文章中总结道,“现阶段我们可以说,增加联合疗法的资金是开发新癌症疗法的关键,有望治疗多种类型的癌症。”


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