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乙肝病毒再激活发生的时机与机制

近期发表在Medscape上的一篇文章就如何有效预防HBV再激活进行了回顾和分析,医脉通编译其中主要内容,与读者共享。本期主要介绍哪些情况下会出现HBV再激活以及HBV再激活的机制。

化疗后HBV再激活

1991年,Lok和他的同事报告称,正在接受各种化疗方案治疗的非霍奇金淋巴瘤患者中,48%的HBsAg阳性患者及4%的抗-HBc阳性患者发生HBV再激活,但既往无HBV感染(例如,抗-HBc阴性)个体则未发生HBV再激活。上述三组患者发生激活相关肝衰竭发生率分别为7%,2%,和0%.

Loomba和他的同事回顾了HBsAg阳性患者化疗期间直接预防HBV再激活的研究。再激活,定义为血清HBV DNA增加(血清ALT水平升高至少10倍以上),HBsAg阳性患者的再激活率为32%.再激活患者的肝衰竭率为13%,死亡率为7%.

Seto和同事研究了260例接受利妥昔单抗化疗的患者;24%为HBsAg阴性及抗-HBc阳性。治疗后70周时(中位数),HBV再激活累积发生率为42%;再激活发生在利妥昔单抗治疗后23周(4-100周)。与HBV再激活呈正相关的唯一显著风险因素是基线时抗HBs检测不到。

FDA不良事件报告系统(AERS)在接受利妥昔单抗治疗的既往或慢性HBV感染患者中整理了100多例致命性HBV再激活病例。利妥昔单抗相关HBV再激活的报告导致了FDA提出了扩大的黑框警告----强烈建议将要进行B细胞耗竭治疗的所有患者进行HBV筛查,筛查阳性患者应考虑抗病毒药物预防治疗。

应用生物制剂后再激活


从其免疫效力,跨越亚学科普遍应用,以及需要长期给药的角度来看,TNF抑制剂与HBV再激活之间高度相关的关联。然而,抗TNF-α治疗患者的HBV再激活率较化疗患者低。


Perez-Alvarez和他的同事对257例采用抗肿瘤坏死因子制剂治疗的活动性或恢复性乙肝病毒感染患者出具了鉴定报告。42%的患者出现血清ALT水平升高,16%有症状性肝病,39%再次出现HBV DNA, 5%因肝衰竭而死亡。与依那西普(Enbrel?)相比,HBV再激活较多发生于接受英夫利昔单抗治疗患者。HBsAg阴性,但抗-HBc阳性患者(5%)相比,HBV激活较多发生于HBsAg阳性(38%)患者。治疗IBD中给予TNF抑制剂期间,约40%的HBsAg携带者和5%的抗-HBc阳性但HBsAg阴性患者出现HBV再激活。


实体器官移植后的再激活

肾移植后HBsAg阳性患者的HBV再激活报告率为50%-90%.这些患者中,再激活与肝衰竭,肝硬化和肝癌进展加速,肝有关死亡率增加有关。肝移植治疗HBV相关肝脏疾病后,除非采纳预防方案(口服抗病毒剂,有或无乙型肝炎免疫球蛋白),否则复发性乙型肝炎的风险为80%.从乙肝恢复期(HBsAg阴性,抗-HBc阳性)供体肝源可导致受体50%-75%的HBV感染风险;这可通过抗病毒预防来预防。

HBV再激活机制

大多数HBV感染血清学恢复患者(HBsAg阴性,抗-HBs阳性,抗-HBc阳性)在血清中检测不到HBV DNA;然而,HBV仍然存在于肝脏中。HBV感染的一个特征是游离DNA(共价闭合环状DNA)----病毒转录模板,在感染肝细胞核中持续存在。

病毒复制受免疫系统控制。HBV复制和肝脏疾病在促进持久性病毒机制和宿主免疫控制失衡的情况下发生。一般认为病毒再激活的初始事件是宿主免疫系统控制HBV复制的能力的破坏。然而,这种特异性细胞免疫学机制尚不清楚。

Salpini和他的同事对HBV再激活患者进行了HBsAg超深测序,以破译这种表象之下的基因功能。再激活患者中,52%的患者采用利妥昔单抗治疗,35%采用各种化疗药物治疗,14%仅使用糖皮质激素治疗炎性疾病。 HBV再激活前,52%的患者检出抗-HBc阳性----HBV唯一的血清学标志物,31%的为非活动性携带者。研究人员报告称,76%的HBV再激活患者携带HBsAg基因突变,一些突变位于T细胞表位,但其他一些突变通过另外的N-连接糖基化位点阻碍了抗-HBs的识别。这项研究表明,转义突变支持HBV再激活,再激活与具有较强逃避免疫应答能力的HBsAg突变相关。


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