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Nature:抗癌向着mRNA开炮

当前大多数的抗癌药物都是靶向肿瘤细胞中的DNA或蛋白质,而来自加州大学伯克利分校的科学家们在一项新研究发现中揭示出了一套全新的潜在靶点:DNA和蛋白质之间的RNA中介物。研究结果发表在4月6日的《自然》(Nature)杂志上。


信使RNA(mRNA)是制造蛋白质的蓝图。mRNA在细胞核中生成,然后穿梭进入到细胞质中连接上蛋白质生成机器——核糖体。大多数科学家都认为,除了独特的序列,这些mRNA分子很普通,少有可作为靶向药物致命靶点的显著特征。


加州大学伯克利分校分子和细胞生物学教授Jamie Cate,与博士后研究人员Amy Lee和Philip Kranzusch发现,有一小组的mRNAs携带了独特的标记,这其中大多数的mRNAs编码了与癌症相关联的蛋白质。这些短RNA标记结合了在核糖体处调控翻译的eIF3蛋白,这使得结合位点成为了一个有前景的靶点。


Cate说:“我们发现了在基因翻译为蛋白质这一步中,人类细胞控制癌基因表达的一种新方式。这项研究表明你可以潜在靶向它们的标记与eIF3结合的这些mRNA。这是一些全新的靶点,我们可以尝试生成一些新的小分子来破坏或是稳定这些互作,通过这样的方式来控制细胞的生长。”


在细胞的1万多种mRNAs中占据不到500种,这些标记mRNAs似乎非常特别,它们携带了有关一些特异蛋白质的信息,在细胞中这些蛋白质的水平必须维持精细平衡,才能避免细胞生长之类的过程陷入超速,这有可能会导致癌症。


令人惊讶的是,其中的一些标记开启了mRNA翻译为蛋白质的过程,而另一些则关闭了这一过程。


Cate说:“我们的新研究结果表明,在蛋白质生成前一些关键的致癌基因受到了抑制。这一从前未知的新控制步骤可以作为新抗癌药物的一个极好的靶标。”


“另一方面,一些开启翻译的的标记激活了当蛋白质过量表达时会致癌的一些基因。也可以采用一些新的抗癌药物来靶向这些标记阻断这一激活过程。”


mRNA,DNA和核糖体之间的信使


我们的基因定位在细胞核中,而生成蛋白质的机器则存在于细胞质中,mRNA是两者之间的信使。所有的基因DNA被转录为RNA,然后再剪除掉一些无功能的片段就生成了mRNA。mRNA随后从细胞核中出来穿梭进入到细胞质中,在那里一个起始复合物会附着到mRNA上,护送它到达核糖体处。核糖体读取mRNA中的核酸序列,吐出氨基酸序列:即蛋白质。


Cate 说:“细胞知道何时何地启动蛋白质合成,如果细胞的这一能力出现异常,你将有罹患癌症的风险,因为你的蛋白质合成会失去控制。蛋白质会在不应该的时候活化,过度刺激细胞。”


eIF3蛋白是这一起始复合物的一个组成元件,它自身是由13个蛋白质亚基构成。人们已经知道,除了稳定起始复合物的结构,eIF3还调控了mRNA翻译为蛋白质的过程。eIF3过表达也与一些乳腺癌、前列腺癌和食道癌相关联。


Lee说:“由于eIF3包含了一个大蛋白质复合物,我认为它能够驱动多种功能。这项研究着实强调了它并非只是一个支架因子,还是一个翻译的主控因子。”


Lee将目标对准了结合eIF3的mRNAs,找到一种方法在典型人类细胞的1万多种mRNAs中筛选出了它们,并测序了整套mRNAs寻找了eIF3的结合位点。她发现479种mRNAS(约占细胞中3%的mRNAs)结合了eIF3,其中许多似乎在细胞中发挥了相似的作用。


Lee说:“当我们检测这些mRNAs的生物学功能时,我们看到焦点集中在一些癌症中失调的过程上。这些过程涉及了细胞周期、细胞骨架、程序性死亡(凋亡),以及细胞生长和分化。”


“从治疗上看,人们可以筛查癌组织中的eIF3表达增高情况,然后靶向我们鉴别的受到eIF3调控的一些信号通路。”


事实上,Lee证实了她可以调整两个癌症相关基因的mRNA,来阻止细胞变得具有侵袭性。这两个基因都控制了细胞生长。


Cate说:“我们证实,我们可以通过操控这些互作抑制侵袭性生长,因此显然这为通向另一个层次的潜在抗癌疗法,靶向这些RNA结合区域开启了大门。”


原文链接:eIF3 targets cell-proliferation messenger RNAs for translational activation or repression


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