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Nature:两个截然不同的人类P2Y1受体配体结合

来自中国科学院上海药物研究所、美国国立卫生研究院、南加州大学等机构的研究人员,在G蛋白偶联受体(GPCR)研究领域取得重大研究突破,揭示出了人类P2Y1受体的三维结构,发现了这一受体具有两个完全不同的配体结构位点。这些重要的研究成果发表在3月30日的《自然》(Nature)杂志上。


中国科学院上海药物研究所的吴蓓丽(Beili Wu)研究员和赵强(Qiang Zhao)研究员是这篇论文的共同通讯作者。两位研究员的主要研究方向都是从事GPCR的结构生物学以及基于结构的新药发现研究。第一作者为博士研究生张丹丹(Dandan Zhang)。


G蛋白偶联受体(GPCR)是一个庞大的跨膜蛋白家族,大约有八百个成员。这些蛋白位于细胞表面,负责识别和结合特殊的信号分子(配体)。GPCR的细胞外部分与配体结合之后,会将信号传递到细胞内部,然后G蛋白将信号放大并通过一系列生化反应激活细胞应答。上述过程对于细胞的正常功能是至关重要的,发生一点小故障就可能引起严重的疾病。


正因如此,GPCR成为了现代药物开发中最重要的靶标,目前临床上超过三分之一的治疗药物都是靶向GPCRs——包括过敏症和心脏药物,针对中枢神经系统和抗抑郁的药物。2012年的诺贝尔化学奖颁给了“G蛋白偶联受体”研究领域做出杰出贡献的三位科学家。


人类的嘌呤能GPCRs可分为两个亚家族:Gq偶联的P2Y1R样受体和Gi偶联的P2Y12R样受体。P2Y1R和P2Y12R都可以被ADP激活诱导血小板活化,后者在血栓形成中发挥极其重要的作用。阻断两个受体中的任何一个都可以显著减少ADP诱导的血小板聚集。尽管目前大多数抗凝血药物都是对P2Y12R起作用,P2Y1R一直被认为一个有前景的新靶点。而就缩短出血时间而言P2Y1R抑制剂相比P2Y12R抑制剂可能更具有安全优势。除血小板聚集,P2Y1R还参与了许多其他的生理过程,如血管炎症、星形胶质细胞中的Ca2+波传播及细胞外信号调节激酶激活等。


核苷酸类抑制剂MRS2500是一种强有力的P2Y1R拮抗药,能够完全阻断ADP诱导的血小板凝聚,有效减少动脉血栓形成,这使得它成为了一个有吸引力的候选抗血栓药。而近期Bristol-Myers Squibb制药公司发现了另一种配体非核苷酸类抑制剂BPTU,可作为一种新型的P2Y1R拮抗药来治疗血栓形成,它可以大大降低血小板聚集,且对出血的影响极小。


为了了解这些抗血栓形成药物识别P2Y1R的机制以推动新药发现,研究人员获得了人类P2Y1R与MRS2500的复合物晶体,以及人类P2Y1R与BPTU的复合物晶体,分辨率分别达到2.7埃和2.2埃。这些晶体结构揭示出P2Y1R具有两个完全不同的配体结合位点,并提供了原子水平上P2Y1R独特配体结构模式的细节。


研究人员发现MRS2500识别的是P2Y1R的7个跨膜束内的一个结合位点,它与从前确定的P2Y12R结构中的核苷酸结合位点在形状和位置上完全不同,代表了另一个P2YR亚家族。而BPTU则作用于受体蛋白的外表面,深埋于细胞膜的脂分子中,结合在一个变构口袋上,使得它成为了第一个完全定位在螺旋束外的高选择性GPCR配体。


新研究揭示出的P2Y1R受体的三维结构细节将帮助化学家研发副作用更低的新药物,造福一大批病人。考虑到这些药物数十亿美元的市场,这一有助于研发P2Y1R受体新药的新发现,具有极大的价值。


原文链接:Two disparate ligand-binding sites in the human P2Y1 receptor


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