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Nature:Skp2–macroH2A1–CDK8调节G2/M期和肿瘤发生中的作用

来自中山大学肿瘤防治中心、德克萨斯大学等处的研究人员揭示,Skp2–MacroH2A1–CDK8信号轴调节了G2/M期转换和肿瘤发生。这一重要的研究发现发表在3月30日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。


中山大学肿瘤防治中心的徐大志(Dazhi Xu)博士及德克萨斯大学的Hui-Kuan Lin博士是这篇论文的共同通讯作者。徐博士擅长腹部肿瘤治疗,尤其是胃癌、胰腺癌的规范化综合治疗。Hui-Kuan Lin博士早年毕业于台湾大学,主要从事肿瘤研究,曾在癌蛋白研究方面获得许多的重要成果。


至今,人类肿瘤的病因和致病机制还未完全明确,包括癌基因的激活、抑癌基因的失活、凋亡调节基因或DNA修复基因的改变等。但肿瘤发生具有一个明显的共同特征:细胞周期调控机制紊乱。许多细胞周期调节因子的水平是通过泛素途径被控制的,目标蛋白的泛素-蛋白酶体降解途径在控制许多短寿命调节蛋白含量方面发挥着重要作用,因此这一系统被认为参与了细胞周期调控和肿瘤形成。


Skp2是Fbox蛋白家族成员之一,也是泛素蛋白连接酶E3的一种。在蛋白泛素化降解过程中可作为是Skp2 SCF复合物的重要成分起识别底物蛋白的作用,主要通过降解细胞周期调节蛋白介导细胞周期调控和细胞增殖。


目前大量的人类疾病研究证实Skp2在多种癌症细胞中过表达,与部分肿瘤细胞的增殖和预后密切相关,对肿瘤的发生发展具有重要的作用。Skp2也因其具有致癌活性而已成为研究人类肿瘤的热点。进一步深入地研究Skp2,阐明其在细胞周期调控中的作用及致癌机制,有可能为肿瘤的发病机制、预防和诊治提供新的理论依据和途径。


在这篇新文章中,研究人员确定了Skp2–macroH2A1 (mH2A1)–cyclin-dependent kinase 8 (CDK8)信号轴是对细胞生长、迁移、多倍性和肿瘤形成等过程至关重要的一条信号通路,并且这一信号通道异常调控与人类乳腺癌的进展以及患者的生存预后相关。他们证实,mH2A1是Skp2 SCF复合物的一个新底物,Skp2 SCF复合物作为mH2A1一个直接的E3泛素连接酶,触动了mH2A1泛素化和降解。通过Skp2降解mH2A1促进了CDK8基因和蛋白表达。


研究人员证实在原代小鼠胚胎成纤维细胞中过表达mH2A1.1可触发细胞生长阻滞和多倍性。引人注目的是,在小鼠肿瘤模型中抑制mH2A1或恢复CDK8可以逆转Skp2缺陷导致的细胞生长阻滞和多倍性。研究人员随后进一步证实,CDK8通过推动Skp2介导的p27泛素化和降解调控了p27的表达。

新研究确立了Skp2–mH2A1–CDK8信号轴在乳腺癌发展中起至关重要的作用,靶向这一信号通路有可能是一个有前景的乳腺癌治疗策略。


原文链接:Skp2–MacroH2A1–CDK8 axis orchestrates G2/M transition and tumorigenesis


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