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Nature:毒死肿瘤细胞的新策略

来自麻省理工学院和Whitehead生物医学研究所的生物学家们发现了脑癌细胞的一个弱点,有可能可以利用它来开发出更有效的药物对抗脑肿瘤。研究论文发表在4月8日的《自然》(Nature)杂志上。


Whitehead研究所和麻省理工学院Koch综合癌症研究所的研究人员在这项研究中发现,一类胶质母细胞瘤肿瘤细胞亚群依赖于一种特殊的可分解氨基酸甘氨酸(glycine)的酶——甘氨酸脱羧酶(GLDC)。没有这种酶,有毒代谢产物会在肿瘤细胞中累积,导致肿瘤细胞死亡。


论文的主要作者、Whitehead研究所博士后Dohoon Kim说,在胶质母细胞瘤中阻断这种酶可能为对抗这种肿瘤提供了一种新方法。


麻省理工学院生物学教授、Whitehead研究所成员David Sabatin是这篇论文的资深作者。


GLDC是在研究人员调查一类称作为“先天性代谢缺陷”(inborn errors of metabolism)的疾病时引起他们的注意的。当细胞中缺失某些代谢酶时,便会发生这类疾病。其中许多尤其影响了脑发育;最常见的一种就是苯丙酮尿症(Phenylketonuria,P KU),特征是无法分解氨基酸苯丙氨酸。这样的患者必须避免食用苯丙氨酸,以预防智力障碍和癫痫发作等问题。


缺失GLDC可引起一种叫做非酮性高甘氨酸血症的疾病,它可以导致大脑中甘氨酸累积,造成严重的精神发育迟缓。GLDC还常常在某些胶质母细胞瘤细胞中过度活化。胶质母细胞瘤是人类中最常见且最具侵袭性的脑肿瘤类型。


研究人员发现GLDC只在SHMT2基因也高水平表达的胶质母细胞瘤细胞中过表达,SHMT2可将氨基酸丝氨酸转换为甘氨酸。这些细胞如此地依赖GLDC,当它们缺失GLDC就会死亡。


进一步的研究揭示,SHMT2在定位于缺血区的癌细胞中最高水平表达。这些区域常常存在于肿瘤的中心,血管难以接近,氧气和营养物质极低。结果表明,在这样的低氧环境中SHMT2赋予了细胞生存优势,因为它可以间接地影响一种叫做PKM2的酶的活性,PKM2是细胞葡萄糖分解机器的一个组成部分(延伸阅读:吕志民教授Nature子刊解析癌症关键蛋白)。


调控PKM2可以影响细胞是否生成构建新癌细胞所需的材料,同样的调控也影响了氧气的消耗——氧气在缺血区中是一种稀缺资源。


“SHMT2高活性的细胞PKM2低活性,因此耗氧速率较低,这使得它们更适合于在缺血肿瘤微环境中生存,”Kim说。


但这种高活性的SHMT2也会生成大量的甘氨酸,细胞必须利用GLDC来分解它。没有GLDC,甘氨酸会进入一条不同的代谢信号通路中,生成有毒产物,累积并杀死细胞。


根据研究人员所说,这一研究发现还提出了一种可能,这些GLDC依赖性细胞可以被阻断GLDC活性的药物杀死,他们现正在寻找可以做到这一点的潜在药物化合物。



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