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Science:单细胞研究强调了AML的克隆多样性

弗雷德•哈钦森癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)等机构的研究人员近日在《科学-转化医学》上在线发表新成果。他们利用单细胞基因分型方法,证实了急性髓系白血病(AML)的克隆多样性。


研究小组利用基于多重PCR的方法来评估7个AML样本中单个细胞的突变模式,重点在频繁突变的FLT3和NPM1基因。他们发现,每个样本都包含9个或更多不同的克隆群,其中FLT3和NPM1的一个或两个拷贝都存在突变,显示肿瘤中复杂的多样性。


这篇文章的资深作者、弗雷德•哈钦森癌症研究中心的Jerald Radich表示,这项工作表明AML中的肿瘤异质性已超出了目前的理解,这对于治疗方法的开发很重要,有望控制克隆演化引起的复发。


之前的研究指出,克隆多样性在肿瘤发生中扮演着重要的角色,从肿瘤发展到结果及耐药性。突变等位基因的追踪,现在往往通过新一代测序来开展。对于目前的研究,Radich和他的同事推测,他们通过仔细追踪单个细胞中的关键突变,而不是拼凑大量的DNA序列数据,能够更细致地了解AML演化。


考虑到这一点,研究人员首先在细胞系以及同一名AML患者的近600个分选细胞中验证了多重PCR的突变分析,证明这种方法能够准确检测FLT3的内部串联重复(FLT3-ITD)及NPM1基因的插入。接着,研究小组将注意力转移到7个AML样本,之前的研究表明它们至少携带一个FLT3-ITD和NPM1突变。之后,研究人员总结了每个细胞中的突变类型。


单细胞分析表明,FLT3和NPM1的突变存在于纯合和杂合状态下,分布在所有样品的至少9个克隆群中。对于不同位点含有突变的细胞,似乎存在着趋同进化和差分进化的轨迹。


作者写道:“我们的数据表明,基于并发突变的克隆结构可能要比根据大量等位基因频率的设想更为复杂。突变只出现于杂合状态下的假设可能低估了克隆多样性。”


通过跟踪两名患者在诊断和复发时发现的FLT3和NPM1突变,研究人员发现克隆复杂性的转变可能伴随着复发。在复发的AML肿瘤中,FLT3-ITD改变有所增加。不过他们的研究也表明,其他的突变亚克隆在疾病发展过程中倾向于待在原地。


原文链接:Single-cell genotyping demonstrates complex clonal diversity in acute myeloid leukemia


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