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Cell:揭示神秘X失活的分子机制

许多蛋白质与一个称为Xist的RNA分子相互作用,以覆盖和沉默每个雌性细胞中的一个X染色体。了解基因如何被靶定和沉默,可以帮助研究人员研究性别特异性的疾病。延伸阅读:解释Y染色体丢失的新理论。


加菲猫有着谁也不知道的秘密。这只卡通猫是一种遗传异常,并不是因为它对烤宽面条贪得无厌的渴望,而是在于它的毛色。在漫画世界以外,橙色和黑色相间的猫几乎都是雌性。


这个真理是由于一种奇怪的生物学现象,称为X染色体失活,可确保所有雌性物种在每个细胞中只有一条活跃的X染色体。在发育早期,当胚胎只有几个细胞时,每个细胞中的一条X染色体被关闭或沉默。在动物的整个生命过程中,这条染色体在所有细胞的后代中都保持活跃。在猫和其他许多物种中,处于非活跃状态的染色体是随机选择的;在另一些物种中,遗传自父亲的X染色体总是被选择。


X染色体失活是确保雌性(拥有两条X染色体,而男性只有一条)最后在染色体上发生大致相同剂量的基因所必需的。


“橙色或黑色皮毛”基因位于X染色体上,所以,如果“橙色”和“黑色”基因在不同的细胞中保持活跃,一只雌猫可以有两种颜色相间的毛色,但是因为雄性猫只有一条X染色体,所以只有其中一种颜色。


几十年前科学家们就已经知道X失活现象。最近,他们发现,一个称为Xist的RNA分子在其中发挥作用。但是,Xist如何沉默X染色体上的基因,还不是非常明确。


目前,斯坦福大学医学院的研究人员提出了X染色体失活的分子步骤,表明当早期胚胎细胞开始分化成更多专门组织时,X失活以一种有序、定向的方式发生。他们已经在小鼠细胞中发现了超过80个蛋白,它们与Xist结合以帮助它起作用。研究人员希望,这一发现可以解释通常在一种性别中更为严重的人类疾病。


疾病的性别差异


皮肤病学教授Howard Chang博士说:“我们在人类中看到一些非常有趣的、X连锁遗传的疾病现象。通常,当有缺陷的基因位于X染色体上时,男性的情况更严重。例如,血友病。相比之下,女性比男性更容易患自身免疫疾病,我们还不了解其中的原因。本研究将为理解这些差异的生物学基础,打开一条途径。”


本文介绍的研究结果发表在四月二日的《Cell》杂志。Chang是本文资深作者,他以前的研究生Ci Chu博士,是该研究的第一作者。该研究需要一种全新的技术(由Chu开发),来识别与Xist相互作用的蛋白。


Chang说:“人们通常从一个感兴趣的蛋白开始,寻找可能与该蛋白相关的RNA分子。我们想从RNA开始,并找出与Xist相互作用的蛋白质。Chu的新技术使我们能够发现引起X染色体沉默的RNA和蛋白复合物。”


猫的橙色和黑色皮毛基因位于X染色体上。因此,根据每个祖细胞中哪条染色体被随机灭活,雌性猫可以有橙色和黑色相间的皮毛。然而,雄性猫可能是橙色或黑色,而不是两种颜色的混合。(一个例外是,雄性猫在某种程度上继承了一个额外的X染色体,从而成为可能有其他重要遗传问题的XXY动物。)


Chu的技术,研究人员称之为CHIRP-MS ,可通过质谱分析法对RNA结合蛋白进行全面的识别,从而让研究人员能够找出X染色体失活过程中与Xist相互作用的80多种蛋白。这些蛋白质中的许多蛋白,以前从未与该过程有关联。据认为,它们可能有助于靶定和锚定Xist,以沿着X染色体的长度激活基因,就像在树林远足后鞋带上的毛刺。


精细的遗传机制


Chang说:“如果你把Xist基因的所有拷贝首尾相接保存在一个细胞中,它们不够长,因此不能覆盖整个X染色体。相反,Xist巧妙地伸展,寻找活性基因并将它们关闭。它也必须保持固定在染色体上,而不是漂浮在核内的任何其他染色体。这需要一套精心设置的机制,我们认为它们以一种有序的方式运作。”


具体来说,研究人员怀疑,一些蛋白质可帮助Xist定位和沉默活跃的基因,而其他蛋白质一旦被建立则保持这种沉默。


Chang表示:“我们对于真正了解这一过程真的很感兴趣,包括在DNA复制和细胞分裂期间一个特定X染色体的失活是如何保持的。我们真的是为这项研究感到兴奋。”


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