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Cell:致癌的假基因

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假基因(Pseudogenes),这一由基因组的2万个蛋白质编码基因衍生而来,现在丧失了蛋白质生成能力的一个长链非编码RNA(lncRNA)子类,长期以来都被视为是基因组的“垃圾”。然而这些在进化过程中保留下的2万个神秘的残余物表明,它们实际上有可能具有一些生物学功能,促进了疾病的形成。


现在,由贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC)癌症研究所的研究人员领导的一个研究小组提供了首个证据证实,这些非编码的“进化残留物”实际上发挥了致癌作用。


在发表于《细胞》(Cell)杂志上的一项新研究中,科学家们报告称在一个小鼠模型中独立于所有其他的突变,异常数量的BRAF假基因导致形成了一种侵袭性的淋巴瘤样疾病,这一研究表明假基因有可能在各种疾病中发挥了重要的作用。此外,新研究发现还表明加上这一巨大的“暗物质”功能基因组比以往认为的要大得多——是当前已知大小的3倍或4倍。


论文的资深作者是BIDMC和哈佛大学医学院的著名癌症遗传学家Pier Paolo Pandolfi。早在1994年Pandolfi便开始了肿瘤生物学和遗传学方向的研究生涯,他的研究组曾成功利用小鼠为模型研究并揭示了多种肿瘤发病的分子机理和遗传学机制,包括白血病、淋巴瘤以及前列腺癌等实体肿瘤。2011年其率先提出的竞争性内源RNAs(competing endogenous RNA,ceRNA)调控基因表达假说引起了科学界的巨大轰动(延伸阅读:Cell封面:4篇文章聚焦基因调控新假说 )。


Pandolfi说:“我们的BRAF假基因小鼠模型可以积极快速地形成癌症,就好像你表达了编码蛋白质的BRAF癌基因一样。令人惊讶的是这种与人类弥漫性大B细胞淋巴瘤相似的、非常侵袭性的表型是被一段所谓的‘垃圾RNA’片段驱动。随着人们将注意力转向精准医学以及靶向癌症疗法显示出巨大前景,必须要将这一庞大的非编码物质考虑进去。在过去,我们发现有一些非编码RNA过表达或是错误表达,但由于无人知道如何利用这一信息,其被束之高阁。现在我们可以看到它扮演了重要的角色。我们必须要研究这一物质,对其进行测序,必须利用它提供给癌症治疗的极好的机会。”


这一新研究发现的关键还是在于Pandolfi在大约5年前第一个描述的ceRNA概念,它指的是假基因的一种功能能力。当时Pandolfi实验室发现一些假基因和非编码RNAs能够发挥“诱饵”作用,将称作为microRNAs的小RNA片段从它们的蛋白质编码RNA处转向,并隔离它们来调控基因表达。


Pandolfi说:“发现这些‘诱饵’,我们揭示出了信使RNA的一种全新作用,证实除了充当蛋白质合成过程中的一种遗传中介物,一些信使RNAs实际上还可以通过这种复杂的新ceRNA‘语言’来调控相互的表达。”该研究小组曾在细胞培养物实验中证实,当这些诱饵阻碍一些microRNAs执行它们的调控功能时可以产生严重的后果,包括使得癌细胞变得更具侵袭性。”


在这篇新文章中,作者们想确定在活体生物中是否发生了同样的ceRNA“串扰”——它是否会导致相似的后果。


论文的第一作者、Pandolfi实验室博士后研究人员Florian Karreth说:“我们利用BRAF假基因完成了一项原理证明实验。我们调查了这一假基因在整个生物体中是否执行了一些至关重要的功能,它遭到破坏是否会促进疾病形成。”研究人员将焦点放在BRAF假基因上,是因为它具有调控BRAF蛋白水平的潜能。BRAF是一个众所周知与许多癌症类型有关联的原癌基因。此外,已知在人体和小鼠中都存在BRAF假基因。


研究人员一开始在组织培养物中检测了BRAF假基因。他们的研究结果证实当这一假基因过表达时,确实像一个microRNA诱饵那样发挥作用,提高了BRAF蛋白质量。这转而刺激了有丝分裂原活化蛋白激酶(MAP-kinase)信号级联反应,BRAF通过这一信号通路控制了细胞增殖、分化和存活,其通常被发现在癌症中过度活化。


当研究小组继续构建BRAF假基因过表达的小鼠模型时,发现小鼠形成了一种侵袭性的淋巴瘤样癌症。Karreth 解释说:“这种B淋巴细胞癌最初出现在动物的脾脏中,也可以浸润到包括肾脏和肝脏在内的其他器官中。我们尤其感到惊讶的是,仅仅是响应BRAF假基因过表达就形成了这样显著的表型,因为形成完全型癌症通常需要两个或更多的突变事件。”


与他们的细胞培养物实验结果相似,研究人员发现过表达BRAF假基因的小鼠显示较高水平的BRAF蛋白,MAP kinase信号通路过度激活,表明这一信号轴缺失对于癌症形成至关重要。在一项移植实验中他们采用一种药物抑制MAP kinase信号通路,显著降低了癌细胞浸润肝脏的能力再度证实了这一点。


通过构建出另外两种转基因小鼠,一种过表达BRAF 假基因的前一半,另一种过表达后一半,Pandolfi研究小组进一步证实了BRAF假基因的microRNA诱饵功能。两种小鼠模型都形成了和过表达全长假基因一样的淋巴瘤表型,作者们将其描述为是“绝对惊人”的一个结果。


Karreth说:“我们从未预料到BRAF假基因的一部分可以引起一种表型,当前半部分和后半部分诱导出淋巴瘤时,我们很肯定BRAF假基因发挥了一种microRNA诱饵功能。”


研究人员还发现在人类B细胞淋巴瘤中BRAF假基因过表达,包含BRAF假基因的基因组区域在多种人类癌症中扩增,表明在小鼠中获得的这些研究结果与人类癌症形成相关。并且,沉默表达一些较高水平表达人类癌细胞系中的BRAF假基因可减少细胞增殖,显示出了这一假基因在这些癌症中的重要性,表明采用一种疗法降低较BRAF假基因的水平或许可以让一些癌症患者受益。


Pandolfi说:“我们一直将焦点放在基因组的2万个编码基因上,而忽略了多达10万个的非编码的遗传单位。我们的新研究结果不仅告诉我们需要确定所有这些非编码假基因在癌症中的作用,更迫切地是,表明了我们需要增进我们对于基因组非编码‘垃圾’的认识,将这一信息整合到我们的个体化医学检测中。游戏现在才刚刚开始——我们必须测序和分析基因组以及来自这些非编码区域的RNA转录本。”


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