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极客故事:大波士顿地区的生物奇才正在颠覆癌症治疗进程!

大波士顿地区世界一流大学里的工程师和科学家为现代计算机时代的来临打下了坚实的基础,这个区域内也遍布各式各样的世界级生命科学公司。诚然,一些最有前景的创业公司(比如Facebook)还是选择了硅谷,但大波士顿地区的商业依然繁荣发展。在这里,研究人员和创业者的目标远远不止建立下一代社交网络这么简单。


在马萨诸塞州坎布里奇市东边一个没有窗户的会议室中,尼古拉斯·斯特兰斯基(Nicolas Stransky)翻阅着一个数据库。这个数据库中存储着大量肿瘤的基因组序列信息。这位Blueprint Medicines公司的资深科学家选定放大了第7号染色体。在这个染色体中,所有的基因都根据变异结果按照序列和颜色进行了编码。蓝色代表基因缺失,或者缺少配对DNA;红色代表加倍,也就是有一个和自己一样的额外复制品存在。


当斯特兰斯基将目标锁定在多形成性胶质细胞瘤后(一种通常能在几个月内导致患者死亡的癌症),他发现了一个问题:12号位置的基因(也就是EGFR基因,是原癌基因的表达产物)中出现了大片的红色。因为某些原因,患有多形成性胶质细胞瘤的病人会产生很多额外的基因副本。这会导致一种酶的过量表达,最终使细胞出现不受抑制的增长现象。


这种现象不是Blueprint Medicines公司独特新奇的发现,但却代表了一种他们努力研究的方向,以及他们的工作模式。


Blueprint Medicines已经研发出了一种小分子产品–激酶。这种产品能够抑制EGFR所属的那种酶的分泌,而EGFR所属生物酶与癌症发生有密切联系。现在,该公司的科学家正在逆向作业,利用不断发展的基因组数据库和复杂的数据分析软件识别出导致癌症化合物的载体。这样,科学家也许就能对抗该化合物或者载体。


斯特兰斯基表示:“我们的药物专门治疗基因组改变的情况。因此如果你存在基因组改变的病情,那么服药后肿瘤就有可能会收缩。” 


Blueprint Medicines公司最宏大的目标是将越来越多不同种类的癌症转化成可以控制管理的慢性疾病。


延长寿命


癌症是美国第二大杀手。近几年来,人们掌握了越来越强大、廉价且精确的基因组工具,从而能够重新定义对不同种类癌症的研究、诊断和治疗工作。这让我们在对抗癌症领域取得了不小的进展,而Blueprint Medicines正是其中的典范。


大波士顿地区的生命科学领域也发展迅猛,逐渐成为全世界生命科学领域的热点地区。坎布里奇市肯德尔广场聚集了众多制药巨头、学术实验室和研究机构,这让该地在全美生命科学研究中处于龙头地位。


距离Blueprint Medicines不远就是安进公司的研究中心——整合医学研究所。同时,这附近还有Foundation Medicine公司总部、诺华制药的生物医学研究机构以及布罗德研究所(MIT和哈佛联合创办的基因组学研究机构)众多的办公室。波士顿周边还环绕着哈佛医学院的众多医院、实验室、达纳法伯癌症中心和伯格制药公司总部等机构,这一切共同组成了举世闻名的长木医学区(Longwood Medical Area)。


马萨诸塞州生物技术委员会首席商业官约翰·哈利南(John Hallinan)说:“这里是一个繁华富饶的生态系统,天才遍布。众多研究机构和风险投资家会提供资金,帮助人们把研究成果转化成商业产品。我觉得我们处于肿瘤学突破性发展的另一个风口浪尖。”


下一代测序技术使得研究人员能够对三十亿个DNA碱基对进行分类整理,而这些DNA碱基对能够让我们的身体产生肌肉、头发、骨骼、生物酶和抗体等。而且,下一代测序技术有时还能帮我们找出出现问题的基因点。


大量的数据使我们能够更清楚地理解导致基因突变的过程,也能帮我们搞清楚各种各样的癌症。而且,丰富的数据将为我们展现基因错误会如何影响正常细胞的活性。


这些技术的发展使得靶向治疗成为可能。相比于传统全方位化疗而言,靶向治疗是专门为某种特定基因突变研发的疗法。这种疗法能提高某些类型黑色素瘤和肺癌的患者存活率。


MIT科赫癌症综合研究所主任泰勒·杰克斯说:“这种信息能引领我们研发出新的抗癌药物,并最终延长患者寿命,提高他们的生活质量。类似的发现以后会越来越多的出现。”


到目前为止,基因组学在很多方面都令医学界感到失望。人们原本以为绘制生物路线图是一件很简单的事情,谁曾想实际上这件事的难度比我们预计的要大很多。


人们曾经对基因和疾病之间的联系性持很确定的态度。随着我们对周围环境中越来越多了解甚少因素和细菌的认知增加,我们不像以前那么确定基因和疾病之间存在确定关系了。看上去有希望的化合物经常未能命中标靶,而科学家至今也无法理解其中的原因。


市场上有很多生物技术公司投资的研发项目和研究课题,可是我们看到的重大突破比预想中少很多。而且,新型药物中的绝大多数都失败了。

所以,在任何其他治疗方案能证明自己比目前临床对照试验组效果更好之前,利用基因和生物技术治疗癌症并延长生命只是一个很有发展前途的可能罢了。


转折点


Foundation Medicine公司


Foundation Medicine公司坐落于一个L形的玻璃建筑里,距离Blueprint Medicines仅仅相隔三个街区。Blueprint Medicines专注于利用基因组学研发新奇的治疗方案,而Foundation Medicine则倾向于利用基因组学改善目前的诊断现状。


Foundation Medicine创办于五年前。最初,它得到了来自比尔盖茨、尤里·米尔纳、谷歌创投等人的接近1000万美元的投资。2013年,公司正式上市。


在大楼二楼的狭长房间里,一系列Illumina基因测序仪在不停地分析来自全世界肿瘤学家送检的肿瘤活体组织切片。该公司的数据分析工具能专注于分析300多种与癌症关系最为密切的基因,试图揭开其中特殊的基因变化奥秘。


与此同时,公司还会把检验结果与国际性数据库中已知的治疗方法、试验治疗和临床试验进行比对,试图为患者找寻当时最具有治愈可能的药物。


在2013年一篇发表于《自然·生物技术》杂志的文章中,Foundation Medicine称他们在76个病例中发现了“可用于临床的基因改变”(这通常意味着他们发现的基因变异可以被已知的治疗方案所治疗)。这一数据比标准诊断检测结果高出了三倍。


这种差别对于患者的治疗结果而言是影响巨大的。


公司董事长迈克尔·佩里尼(Michael Pellini)举了一个71岁女性患者的例子。这位患者几年前被确诊患有胆囊癌,癌症当时已经转移,而化疗收效甚微。Foundation Medicine的检测发现这位病人存在FGFR基因混合现象。这是一种很罕见的基因缺陷,可以通过服用Pazopanib药物(一种激酶抑制剂)进行治疗。服药后,患者的病人渐渐稳定,而最近几次检测中都没有发现基因混合的情况了。


不过,这位患者却出现了新的基因变异——一种可以通过服用Herceptin药物进行治疗的基因扩增。因此,这位老奶奶很快就要开始新的治疗了。


佩里尼认为今后的癌症治疗会越来越多的向这个方向发展:通过持续性监控病情和转换治疗方案,肿瘤学家和病人能在癌症爆发之前提早一步将其变成慢性疾病。


这当然没有完全治愈效果理想,可是却比死亡好上百倍。佩里尼说:“我们已经来到了转折点。每个月我们都学到了很多新东西,这也许比过去五年中我们学到的知识还多。对于目前的进展,我们应该保持乐观。”


点亮一盏灯


Blueprint Medicines创立之初就颇受关注,因为它的创始人声名显赫。这家公司由三位科学家创办:尼克·莱登(Nick Lydon)、布莱恩·德鲁克(Brian Druker)、查尔斯·索耶斯(Charles Sawyers)。这三个人是Gleevec药物(一种靶向治疗药物,能将罕见的白细胞癌症患者五年存活率提升一倍)取得突破性进展的幕后功臣。


一种新药物的研发通常需要数十年时间。不过Blueprint Medicines告诉我们,如果采用新的方法研发药物,那么能够加快合成药物的速度。


Blueprint Medicines创立于四年期,近日他们准备通过IPO融资一亿美元。他们专注于研究激酶,因为这种物质经常导致癌症发生。这种生物酶是控制细胞生长的开关,一旦基因突变增加,细胞增长很快就处于失控状态。


该公司的团队最开始没有特定针对的疾病,因此利用第一年时间研发通用抑制剂。他们对数据库进行了配置,按照化合物阻碍500种激酶的效果和选择性进行了排序。建立完数据库后,他们才得以开始寻找标靶,然后安置数据工具以检索科学文献、公开基因组数据库和自己不断增加数据的癌症结果分析报告。


当他们识别出一种可能导致癌症的基因错误后,他们会检索数据库以期找到可以用于治疗的化合物。如果检索有结果,公司的化学家会在实验中进行实验,将化合物重组成更具有针对性、更强力且更易于在药片中被传送的物质。


Blueprint Medicines已经识别出一些鼓舞人心的标靶,包括很多基因混合。这种情况会在两个正常且独立的基因连接时产生,很有可能诱发癌症。另外,该公司还识别出了与女性生殖系统侵略性癌症有关的遗传学改变现象。


但是,真正的考验不是识别出了多少标靶,而是该公司能否研发出改善治疗效果的药物。目前,他们正在准备FDA实验,包括系统性细胞肥大疾病的治疗方案和最常见的肝癌治疗方案。


最理想情况下,这些实验也会耗费数年时间。不过Blueprint Medicines首席科学官克里斯托夫·兰高尔(Christoph Lengauer)坚信他们能取得“突破性进展状态”的成绩。据悉“突破性进展状态”是FDA一种新的分类种类,该类别的药物属于特别有希望的产品,将享受加速审批的待遇。


正是因为基因组学数据库和工具的出现,很多公司可以开始研发治疗特定患者疾病的高度针对性治疗方案。兰高尔说:“如果你在电影院里有一盏灯,那么你就可以看到某个区域。可是如果你学会开灯,那么你就有可能看清整个屋子。”


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