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Cell子刊:复旦大学合作发表表观遗传新文章

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来自哈佛医学院、波士顿儿童医院、复旦大学等处的研究人员鉴别出了一个特异的LSD1/KDM1A亚型,证实它通过使得H3K9去甲基化调控了神经元分化。这一重要的研究发现发表在3月19日的《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上。


在真核细胞中,DNA以染色体的形式存在,核小体是染色体的基本组成单位,由147bp DNA缠绕在以组蛋白H2A、H2B、H3和H4各两个分子为中心的八聚体上,每个核心组蛋白由一个折叠区和一个氨基末端结构域形成,其显著特征是易于被甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等共价修饰。


组蛋白的这些共价修饰大多是可逆的,如组蛋白的乙酰化、磷酸化和泛素化,以往认为组蛋白的甲基化修饰是一个不可逆、永久性的组蛋白标记。2004年,第一个赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1(LSD1)的发现,对这一观点提出了挑战,为进一步深入研究组蛋白修饰机制提供了新途径,也使基因调节过程更具动态性。


LSD1是胺氧化酶家族成员,以往的研究发现在黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的参与下,LSD1可以特异去除组蛋白H3上第四位(H3K4)和第九位(H3K9)赖氨酸残基上的二甲基和一甲基修饰。但目前仍不清楚这一双底物特异性背后的分子机制。


在这篇文章中研究人员报告称他们发现了LSD1的一个新亚型:LSD1+8a,证实它不具有让H3K4me2去甲基化的能力。与之相反,LSD1+8a与新互作蛋白supervillin (SVIL)协作介导了H3K9me2去甲基化。研究人员证实抑制LSD1+8a可以提高它的靶启动子上H3K9me2而非H3K4me2的水平,破坏神经元分化。重要的是,他们证实SVIL共定位于LSD1+8a结合的启动子上,抑制SVIL可以模拟出LSD1+8a缺失所造成的影响,表明了在神经元细胞中SVIL是LSD1+8a的一个辅助因子。


这些研究结果揭示出了LSD1介导H3K9me去甲基化的机制,阐明了LSD1借助于选择性剪接这一手段来获得选择性底物特异性(H3K9相对H3K4),在神经元中差异性控制了特异基因表达程序。


著名华人科学家、哈佛大学终生教授、波士顿儿童医院讲席教授施扬(Yang Shi)是这篇论文的通讯作者。施扬教授长期从事生物化学以及分子生物学等方面的研究,并在表观遗传学研究中取得突破性成就,在国际上率先发现了首个组蛋白去甲基酶并开创表观遗传去甲基化领域,做为第一作者和通讯作者已发表过11篇Nature和Cell论文。


原文链接:A Specific LSD1/KDM1A Isoform Regulates Neuronal Differentiation through H3K9 Demethylation


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