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Cell:诺贝尔奖得主揭示遗传控制权的交接

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来自普林斯顿大学的一项新研究,阐明了在发育早期遗传控制权从母亲处转交给后代的过程。了解生物体设法实现这种转换的机制,有助于研究人员理解胚胎如何调控细胞分裂以及分化为新细胞类型等一些更大的问题。


论文的第一作者、普林斯顿大学分子生物学系博士后研究人员Shelby Blythe说:“一开始胚胎生存所需的一切都是由母亲提供,但最终这些东西会被耗尽,胚胎需要开始合成自身的蛋白质和细胞机器。我们想知道是什么控制了这种转换。”


这项研究是由Blythe与论文的资深作者、普林斯顿大学分子生物学教授、霍华德休斯医学研究所研究人员Eric Wieschaus共同完成。Wieschaus因发现控制早期胚胎发育的重要遗传机理,并利用果蝇作为实验系统,发现了同样适用于高等有机体(包括人)的遗传机理,于1995年获得了诺贝尔生理学或医学奖。


研究人员已经知道,在大多数动物中新受精卵细胞会快速地分裂,利用母亲供给的基因产物生成自身的精确副本。不久之后,这种快速的细胞分裂会停顿下来,当它重新启动之时,胚胎DNA获得了控制权,细胞分裂放慢许多,分化为机体器官和系统需要的新细胞类型。


为了找出是什么控制了这种母体遗传向合子遗传的转换,又称作中囊胚转换(midblastula transition,MBT)的过程,Blythe在果蝇中完成了一些实验,长期以来果蝇都被用作为研究包括人类在内的一些高等生物发育的模型。


这些实验揭示出,细胞分裂放慢是由于胚胎基因接管后DNA错误增多所致。细胞分裂放缓是因为细胞的DNA复制机器不得不停下来,等待直至损伤修复。


Blythe发现,并非总体的胚胎DNA引起了这种错误增多。相反,他的实验表明高错误率是由于与DNA结合、激活基因转录的一些分子所致。这些分子与DNA链上成千上万个位点结合,阻止了DNA复制机器正常工作。


为了找到DNA错误与细胞复制减慢之间的联系,Blythe利用一些遗传技术构建出了无法修复DNA损伤,在开始利用自身基因后不久通常死亡的果蝇胚胎。随后他阻断了启动这些胚胎基因转录过程的分子,发现胚胎存活下来,表明这些与DNA链结合的分子,即转录因子触发了DNA损伤。他还发现,一个参与响应DNA损伤的蛋白质:复制蛋白A(RPA)似乎在启动DNA转录位点的附近。“这为我们提供了证据,证明唤醒胚胎基因组的过程损害了DNA复制。”


这项研究还阐明了从母体基因表达向合子基因表达转换过程中,发育胚胎确保细胞分裂缓慢发生,从而使得DNA损伤得以修复的机制。“第一次,我们获得了了解这一过程如何起作用的立足点,”Blythe说。


这项研究也使得研究人员能够探讨胚胎如何调控DNA复制和转录等一些更大的问题。Blythe 说:“这项研究促使我们去思考在MBT前后DNA的这一‘特性’与DNA获得染色质结构特征的关系,使得我们能够指着一个位点,确定‘这是不是一个基因’。其中许多的特征确实在胚胎形成早期并不存在,我们推测是因为缺乏这些特征使得DNA模板早期能够快速拷贝。而令人感到兴奋的地方在于,早期胚胎有可能代表了仅有的染色体结构缺失或‘空白’的一个时刻。此外,这些早期胚胎使得我们能够研究细胞是如何构建和安装对于细胞生物学基本过程至关重要的这些特征的。”


原文链接:Zygotic Genome Activation Triggers the DNA Replication Checkpoint at the Midblastula Transition


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