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Nature:战胜白血病的新策略

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最近,由加州大学(UC)旧金山分校研究人员带领的一项急性淋巴细胞白血病(ALL)研究,在抗癌策略取得了一个有趣的新转折。研究人员不是抑制一个癌症驱动基因产生的细胞信号——现代靶向治疗最常用的作用方式,而是明显增加癌细胞中的信号,从而导致细胞自我毁灭,并消灭了小鼠疾病模型的ALL。相关研究发表在三月二十三日的《Nature》杂志上。


本文资深作者、医学教授、UCSF恶性血液病项目联合主任Markus Müschen博士指出,这种非常规的方法之所以成功,是由于B细胞的特殊性质,B细胞是骨髓来源的的免疫系统细胞,它们在ALL中受到影响。


当完全成熟时,B细胞携带的受体,可检测潜在的细菌或病毒入侵者,并触发防御性抗体的部署。但随着它们的发展,B细胞受到所谓的黄金原则的支配:在一个特定细胞中,如果来自B细胞受体的信号是有效的,那么细胞被排出体外;如果信号太强,会提高免疫反应对自身组织的的隐患,细胞也被消除。在信号强度方面,B细胞是“刚刚好”,成为免疫系统中成熟的参与者。


Müschen说:“所有的癌细胞都有产生信号的受体,但B细胞是特别的,因为它们要调整自己以通过一个很窄的信号强度窗口。弱信号不能维持其增殖和存活,那么细胞就会死亡,致癌基因引发的乳腺癌或肺癌细胞就是这种情况。但是B细胞的上限是独一无二的:如果信号太强,就有一个检验点,将这些需要消除的细胞标记为防护自身免疫的一个衡量。”


ALL通常会出现在2和5岁之间的儿童中,但也发生在成年人中,ALL发生时B细胞的增殖失控。许多ALL患儿在接受高剂量的化疗之后成功治愈,但约有四分之一的成年ALL患者存在遗传异常,称为费城染色体(简称Ph+),可以致使疾病抵抗常规治疗。


在Ph+ALL中,一种致癌酶(称为酪氨酸激酶)可模拟活跃的B细胞受体信号,并在合适的水平这样做,以使白血病细胞持续稳定地增长,从而使得它们增殖。大约15年前,美国食品和药物管理局批准的靶向药物——伊马替尼(商品名Gleevec),可减缓酪氨酸激酶活性,并将B细胞信号降低到到pH值+ B细胞被淘汰的一个水平。


虽然伊马替尼在ALL治疗已经取得了重大进展,但患者也会产生耐药性,为了克服这个问题,制药公司正在积极开发更有效的酪氨酸激酶抑制剂。


然而在这项新的研究中,第一作者、UCSF博士后Zhengshan Chen和Seyedmehdi Shojaee两位博士,尝试相反的方法。他们与一个国际研究小组合作,发现如果他们用一种新的药物释放B细胞受体信号,就可以使信号增加到一定程度,超过支配身体抗自身免疫机制的检验点。


在使用该化合物的小鼠实验中,伊马替尼耐药性人Ph+ ALL细胞,通过一个快速和大量细胞死亡的过程而被消除,这可显著延长小鼠的生存期。这种效果是高度选择性的:只有Ph+细胞明显被破坏,从而表明可以开发一种低毒性的B细胞受体靶向药物化合物,克服伊马替尼耐药性,而不影响正常的B细胞。


短期暴露于药物足以引起白血病细胞的细胞死亡,并清除小鼠的大部分疾病负担。Müschen说,这种药物的快速作用是令人鼓舞的,因为延长B细胞受体的过度活化是否安全尚不明确,因此他和他的同事现在正专注于研制能够作用仅仅几个小时的超激活药物。


Müschen说:“这些实验表明,我们能够在很短的时间内激活信号检验点,一旦这些检验点被激活,细胞将不可逆地面临死亡的不归路。下一步,我们将与药物化学家共同合作,研制更好的药物,过度刺激B细胞受体信号通路,并可能将其用于治疗计划,引起很强、但时间有限的信号尖峰,以激活B细胞负选择。”


原文链接:Signalling thresholds and negative B-cell selection in acute lymphoblastic leukaemia


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