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Nature:解开基因沉默的十年谜团

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最近,瑞士Friedrich Miescher生物医学研究所(FMI)的Marc Bühler及其研究团队,阐明了小RNA介导的基因沉默的根本机制,从而解开了十多年来一直困扰着学术界的一个谜团。他们的研究结果,发表在三月二十五日出版的《Nature》杂志上,有很大的潜力应用于各个研究领域。


早在2002年,有几个研究小组发现,小RNA分子可以关闭已经明确定义的基因组区域,这一发现被《Science》誉为当年年度突破。科学家们非常激动,因为他们现在似乎有一种工具,能让他们影响基因组,而不直接修改DNA。然而,随着时间的推移,科学家发现他们很难详细解释这背后的机制,最初的兴奋变成了沮丧。FMI组长Marc Bühler回忆道:“矛盾的数据,论文被撤回——我们未能获得任何进展。一段时间,我也想放弃查个水落石出的希望。”但是他们成功了。


科学家在《Nature》发表的研究中报道称,一组称为Paf1复合体(Paf1C)的蛋白质——本身是RNA聚合酶复合体的一部分,可阻止小RNA分子沉默基因组的一部分。当酵母中的Paf1C突变时,RNA片段可以用来关闭靶向基因组区域。这种效果是强大而持久的。Bühler说:“在我们的实验中,我们发现,基因沉默也保持在下一代,即使原来的RNA分子不再存在。所以我们发现的是一种完全的表观遗传学机制:我们可以改变跨代的基因表达,从而影响细胞的发育,而不直接改变DNA序列。”


为了获得这些结果,本文共同第一作者Katarzyna Kowalik和Yukiko Shimada(都是Bühler研究团队成员),使用了一种精细的酵母遗传筛选,近年来这种方法已被研究界所淡忘。Bühler解释说:“经过过去几年的挫折,我们返回到这种‘老’方法,并结合新一代全基因组测序技术。这是成功的秘诀所在。”


Paf1C是一种蛋白质,也存在于高等生物中,以一种几乎不同于酵母的形式。Bühler点评说: “很有趣的是,我们现在可以利用RNA分子,以一种序列特异性的方式诱导表观遗传基因的沉默,同样的蛋白质也存在于哺乳动物细胞中;这RNA为基础的疗法打开了新的途径。同时,一些众所周知的障碍仍有待克服。”


因此,Bühler认为,这一发现目前在非医疗领域引起了特别的兴趣:“科学家们一直在植物生物技术中研究这些RNA机制,在这个领域中,基因表达的表观遗传学控制可以避免产生转基因生物。”


原文链接:The Paf1 complex represses small-RNA-mediated epigenetic gene silencing


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