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长命百岁不是梦!这会是第一种合法的抗衰老药吗?

上世纪80年代初,一天下午,苏伦•塞加尔(Suren Sehgal)从单位带回一个奇怪的包裹,将它塞进家里的冰柜里。这个挤在一堆冰淇淋中间的包裹覆着厚厚的塑料膜,上面用大写字母标明“不能吃!”的字样。里面是几个装着白色糊状物的小玻璃瓶——几十年后的今天诞生了一种最有希望的抗衰老药物,其基础就是瓶中所含的罕见细菌。1972年塞加尔在蒙特利尔一家名为艾尔斯特实验室(Ayerst Laboratories)的药厂工作时,首次从土壤样本中提取出了这种细菌,此后一直致力于对它的研究。


这些土壤样本是加拿大一个医疗探险团在太平洋中部复活节岛上众多神秘头像的下方采集到的。塞加尔从这些土壤中发现了吸水链霉菌,这是一种能分泌强效抗真菌化合物的细菌。这让他好奇心大起;他认为自己或许能用它制作一种治疗足癣或其他真菌感染的药膏。他将这种物质提纯,并以土著语中复活节岛的名字“雷帕努伊”,将其命名为雷帕霉素(rapamycin)。


这种物质的这一潜力很快就得到证明。一次,听说邻居太太皮肤真菌感染久治不愈,塞加尔便为她调了些雷帕霉素软膏。“这么做算是违法的吧,”他的儿子阿贾伊•塞加尔(Ajai Sehgal)说——不过药膏很管用,感染很快就痊愈了。苏伦出生在一个如今属于巴基斯坦的小乡村,移民来加拿大、从事生物化学专业,他突然意识到自己一定是不经意间找到了什么特别的东西。不过,还没等他进行进一步研究,艾尔斯特就猝然关闭了在蒙特利尔的实验室,上司下令销毁一切 “尚未成形”的化合物,当中也包括了雷帕霉素。塞加尔下不了手,恰恰相反,他偷偷将几管吸水链霉菌放进了家中的冰柜里。绝大多数雇员均遭解雇,但塞加尔被调到了公司位于新泽西州普林斯顿的实验室。他用干冰将塑料膜包裹保护起来,把它们带到了美国。


1987年,总部设在宾夕法尼亚洲的跨国健康护理公司惠氏(Wyeth)收购了艾尔斯特,塞加尔说服他的新老板允许他继续对这种罕见的细菌进行研究。他发现,除了抗真菌功能,雷帕霉素还能抑制免疫系统。当人体移植了新的肾脏或其他器官后,会自然产生排异,而它能抑制这种反应。最终在1999年,美国食品和药物管理局(FDA)批准雷帕霉素作为器官移植患者的药物。在获得FDA批准几年后,塞加尔病逝,他走得太早,还没有来得及看到自己的研究成果拯救了数以万计的移植患者的生命,并且为惠氏赚取了上亿美元的收入。


在那时起,雷帕霉素已经被应用于多种用途。和青霉素一样,它是一种生物制剂,因此无法获得专利,但它的衍生品可以。雷帕霉素通常会被药厂用于心脏支架的图层材料上,用于防止产生癜痕组织、出现再狭窄。而雷帕霉素的衍生物已经获得批准,用于治疗某些类型的肾癌、肺癌及乳腺癌。这也许刚刚是开始。过去十年来,研究证明它不仅有望通过延缓与衰老相关的疾病,比如癌症、心脏病和老年痴呆症的病程进展,得以延长寿命,还有可能拖延正常衰老所带来的各种影响。着眼于它将可能改变数百万人衰老的方式,市值达2600亿美元的瑞士药业巨擘诺华公司(Novartis)已经着手开展将雷帕霉素作为人类首个真正抗衰老药的研发。


药物史上充斥着各种号称可以延年益寿的药品,从21世纪初的白藜芦醇(“红酒药丸”)到上世纪20年代的睾丸植入,再一直到中世纪的炼金术(当时人们认为黄金拥有抗衰老的功能)。但没有一样能经得起严格的临床实验,直至雷帕霉素出现,这种局面才有望突破。


“研究已经一再证明雷帕霉素可以延长寿命,”华盛顿大学科学家、衰老生物学方面的领先研究人员马特•克贝尔莱因(Matt Kaeberlein)说。他补充说,目前研究对象仅限于实验小鼠,尚未进入人体临床测试,但它对于寿命的影响尤其令人感到兴奋。这种药物看来能够延缓“多种不同器官跟年龄有关的功能衰退,而实现这个目标,将有望从根本上减慢衰老的进程。”


克贝尔莱因和其他研究人员认为,雷帕霉素的前景是治疗衰老——一些慢性疾病正是因衰老而引发、并最终致人于死地,这就和我们服药降低胆固醇来预防心脏病是一个道理。“我将它看成是终极预防药物,”克贝尔莱因表示。他现在正领导着一项以狗为实验对象的雷帕霉素研究。


不是所有人都这样认为。“到目前为止,没有任何干预方式能证明可延缓、阻止或者逆转人类的衰老进程,”伊利诺伊大学芝加哥分校公共卫生教授S.杰伊•奥利尚斯基(S. Jay Olshansky)这样表示。多年来他一直公开批评各种传说可延长寿命的营养品和疗法,他强调说,“抗衰老药目前的得分为零。”


奥利尚斯基称自己欢迎像雷帕霉素这类疗法的出现,但认为对它的了解还不够充分:“我总是告诫大家不要心急,让科学来说明一切,首先是要谨慎评估这些干预手段的安全性和有效性。”这类忠告是完全合情合理的,只是像克贝尔莱因这样的科学家的热情实在很难抵挡。“我们可以通过了解和干预驱动人体衰老的分子过程,来延缓所有这些疾病发作,”他说:“现在我们知道,这一点不是没有可能。”


雷帕霉素是在细胞生物学的基础层面发挥作用。上世纪90年代早期,诺华制药的前身Sandoz的科学家们发现,雷帕霉素分子可阻断一种调节生长和代谢的关键细胞信号通路。这个通路最后被命名为“靶向雷帕霉素”(简称TOR),它存在于从酵母到人类(哺乳动物中的此种通路称为mTOR)的所有生命体中。


MTOR就像是工厂里的一台断路器:在激活时,细胞可以生长分裂,消耗营养素、生成蛋白质。而在它关闭时,这间“工厂”转而进入了保护模式,通过一种称为自噬的方法,细胞打扫房屋并进行蛋白质回收。研究人员相信,之所以限制热量摄入可延长动物的寿限,其中一个原因就在于它可以减缓这种mTOR通路并启动自噬。雷帕霉素能产生同样的效果,同时又不至于因为限制饮食而忍饥挨饿。


“雷帕霉素所做的事情,其实就是接入机体负责处理营养素不足的系统内,” 加州诺瓦托巴克老龄化研究所的首席执行官布赖恩•肯尼迪(Brian Kennedy)说:“人类已经进化了亿万年,对此手到擒来。遇到好年景的时候,我们不断生长、生儿育女。而当年景不好时,我们就进入了一种耐高压模式,这样我们就可以生存下来,等待下一次狩猎。所以说,抗压能力对于延缓衰老是有好处的。”


在所有推崇雷帕霉素用于抗衰老药物的学者中,以俄罗斯科学家米哈伊尔•布拉格斯克隆尼(Mikhail Blagosklonny)的热情最为高涨。他在圣彼得堡出生,目前在布法罗的罗斯威尔•帕克癌症研究所(Roswell Park Cancer Institute)工作。21世纪初,布拉格斯克隆尼在进行癌症治疗研究时意识到,雷帕霉素在减缓肿瘤生长方面具备的特性或许也能用于延缓衰老的进程。由于对雷帕霉素的潜能和安全性深信不疑,他甚至将这种药用在了自己身上。“有些人问我服用雷帕霉素的危险,”布拉格斯克隆尼说:“不服用雷帕霉素的风险,比过量饮食、吸烟和开车时不系安全带的危险加起来还要大。”


很多同事都觉得他热情得过了头。当布拉格斯克隆尼向各家主流期刊递交论述相关观点的论文时,无不惨遭退稿。“有时候审稿人甚至不客气地直呼我的名字,”他说。但到了2009年,情况开始有所改变,当时一项由美国国立卫生研究所(NIH)资助的大规模研究发现,雷帕霉素及其衍生品可延长小鼠的寿限。NIH的科学家们是在小鼠20个月,也就是相当于鼠类中老年时(小鼠通常能活两到三年)时才开始给药。服用雷帕霉素的雄鼠最大寿限延长了9%,而雌鼠延长了14%。这相当于让60岁的女性服用一种药物,她们因此能活着庆祝自己95岁大寿。


这里面有个难题:雷帕霉素会抑制免疫系统(这就是它对移植抗排异有效的原因)。很多科学家和医生都认为,这一点将是这种药用来治疗机体老化的阿喀琉斯之踵。让一些免疫力本就减弱的老年患者服用这样的药物,会让他们很容易遭受可能危及生命的严重感染的冲击,而这跟服药的本意是相悖的。


像布拉格斯克隆尼这样的忠实信徒在2014年平安夜那天迎来了突破。就在这一天,《科学》期刊的子刊《科学转化医学》发表了一篇论文称,对澳大利亚和新西兰志愿者进行的一项研究结果发现,在严格指导的情况下服用小剂量雷帕霉素衍生品依维莫司(everolimus)的老年患者,其免疫应答有所提升。这样的发现虽说不可能被CNN电视台报道,但对于全球研究人体衰老的科学家来说意义非常。“这是分水岭,”纽约艾伯特•爱因斯坦医学院老龄研究主任尼尔•巴尔齐莱(Nir Barzilai)这样形容。


这项研究首次显示,雷帕霉素看似可以增强免疫应答能力,它提高了年龄均为65岁或更高的受试人群接种流感疫苗的功效。“它看来可以调节免疫应答,而不是抑制它,”巴尔齐莱说,“这一点令人兴奋。”该研究引人注目的另一个原因在于诺华制药资助了这个项目。在大部分情况下,大型药企一直在回避衰老这个课题,因为通常人们都认为这是个无底洞。2008年,葛兰素史克(GlaxoSmithKline)斥资7.2亿美元收购了赛特里斯制药公司(Sirtris Pharmaceuticals),后者是一家由哈佛教授戴维•辛克莱尔(David Sinclair)创建的生物技术初创公司,多年来以白藜芦醇为基础研发药物。作为一种从酿造红酒的葡萄中发现的抗真菌化合物,白藜芦醇曾受到过包括《60分钟》、《纽约时报》和芭芭拉•沃尔特斯(Barbara Walters)访谈节目等数不胜数的媒体报道,据说它是“法国悖论”的幕后功臣,这个悖论说的是法国人虽然爱吃油腻食物,但仍然相当健康。一篇广泛传播的《自然》(Nature)杂志


论文表示,白藜芦醇可延长吃高脂食物的小鼠的寿命。在该研究发表后,白藜芦醇类保健品的销量从几乎为零猛增至一年约1亿美元。但这些药物在人体实验中均宣告无效,在2013年,葛兰素史克关闭了赛特里斯,并解雇了其中绝大多数雇员。


“雷帕霉素和白藜芦醇之间的区别就在于前者确实能达到宣传的效果,而后者不行,”华盛顿大学的克贝尔莱因说:“如果仔细看看数据,你也会这样认同的。”克贝尔莱因在麻省理工学院(MIT)读研究生时曾师从辛克莱尔,但较早就对白藜芦醇持公开批评态度,指出它事实上并未真正延长正常小鼠的生命周期,也未延缓其衰老进程——它貌似只对肥胖小鼠有用。


目前已发现,雷帕霉素在实验室老鼠身上可减少与衰老有关的骨质疏松,逆转心脏老化,并控制慢性炎症反应。甚至有研究显示它可以逆转老鼠所患的阿尔茨海默症。而诺华资助的这项研究首次针对的是雷帕霉素对健康老年人群年龄相关指标的作用。巴克研究所的肯尼迪说:“这是一项里程碑式的研究,这恰恰就是我们更需要的研究类型。”


这并不意味着所有人都得去医生那里,要求开点mTOR抑制剂处方药。批评人士表示,对于那些大体健康的人士来说,服用它也许存在较大的风险。除了有可能抑制免疫系统,雷帕霉素的副作用还包括口腔溃疡和影响伤口愈合。“雷帕霉素是对基础性的信号通路发挥作用,因此在将它作为药物用于健康人身上之前,还需要获取更多安全数据,”南加州大学教授瓦尔特•隆哥(Valter Longo)曾发现了跟TOR有关的关键信号通路,他这样表示。他进一步指出,间歇性断食可以关闭同样的信号通路,而且没有副作用。


诺华公司的研究人员试图通过极低剂量、限定周期用药来绕开免疫抑制的副作用。他们发现,即使在停药很长时间后,它的益处仍然可持续发挥作用。但亚利桑那大学免疫生物学系主任、亚利桑那老龄化中心联合主任扬科•尼古里奇-祖伊奇(Janko Nikolich-Zugich)提醒说,这项研究还远未在该问题上取得决定性的结论。


这项研究衡量的是对疫苗、而非致病原的反应。尼古里奇-祖伊奇因此担心雷帕霉素也许会过快阻止免疫细胞复制,从而来不及抵御病原体的大规模侵入。“我觉得不管从任何方式、形态或角度而言,这都不能算是一项盖棺论定的研究,它并未解决有关mTO抑制剂在面临感染时将作何反应的疑问。”


将在3月份展开的一项革新性的临床试验可能会解开一些疑问。克贝尔莱因和他在华盛顿大学的同事丹尼尔•普罗米斯洛(Daniel Promislow)计划对中年宠物狗进行雷帕霉素的小剂量测试。他们的重点将不是寿限,因为那动辄得花好几年研究,而是寻找该药对关键性的年龄相关指标——比如动脉硬化和心脏功能——所产生影响的迹象。如果成功的话,雷帕霉素和其衍生品最终将可能成为首个抗衰老药物——用于狗狗身上。克贝尔莱因对此并不介意,他说:“我爱我的狗狗们。如果我们能做点什么让它们活得更久、更加健康,我们就应该动手去做。从个人角度来说,我必须去做这件事情。”


去年9月,诺华制药董事长林浩德(Joerg Reinhardt)宣布该公司将致力于衰老研究,在瑞士巴塞尔的一次药物研发会议中,他在主旨演讲中表示:“从长期来看,人们可能认为药物研发的生产力已经出现了急剧下滑。”而衰老代表着一片有待挖掘的沃土,甄别与老化相关的信号通路和蛋白质将有望发掘大有前景的药物标靶。通过调整合适的通路,研究人员将可以在理论上预防一系列跟老年有关的疾病。在这个研究方向上,诺华并不是孤军奋战:去年秋天,总部设在芝加哥的AbbVie宣布与谷歌(Google)创立的老龄研究公司Calico建立合资公司,项目投资5亿美元。


雷帕霉素并不是唯一已经广泛使用、其后被发现有抗衰老功效潜力的药物。数百万糖尿病患者使用一种已问世几十年、名为二甲双胍(metformin)的药物。和雷帕霉素一样,二甲双胍在一项由美国政府资助的临床试验中延长了小鼠的寿限。有证据显示,它对人类有可能起到同样的作用。糖尿病通常会减少人们五年的寿命。但一项大型回溯性分析发现,相比患同样病症、但未服二甲双胍的患者,服用二甲双胍的糖尿病患者死亡率低了15%。“在我看来,这意味着它事实上是将延缓衰老作为治疗目标,”肯尼迪说。


不过,他们将面临的问题也跟当初难倒葛兰素史克的问题一样:FDA不可能批准通过任何旨在“治疗”衰老的药物,因为衰老并不是病。另一个障碍在于,任何事实上用于治疗健康人群的药物都需要达到极高的安全标准。“这类药物的副作用得比阿司匹林还要少,”得克萨斯大学圣安东尼健康科学中心药学家兰迪•斯特朗(Randy Strong)表示。斯特朗参加了2009年NIH的雷帕霉素研究。


马萨诸塞州坎布里奇的诺华生物医学研究所负责人、诺华公司董事会成员马克•菲什曼博士(Mark Fishman)介绍说,这或许可以解释为什么诺华采用了一种渐进的开发方法,将目标放在某些特定疾病的治疗上。“我们并不是在寻找什么能让每个人都活到120岁的神奇小药丸,而是以治疗为导向,”他说。


该公司与衰老相关的研发产品线中还包括一种治疗心脏衰竭的新药,欧盟近期已将之纳入快速审批通道。另一种叫bimagrumab的药物则用于逆转肌肉流失。这种被FDA形容 “有突破性”进展的药物将很快进入临床III期研究,它针对的是一种叫“散发性包涵体肌炎”的罕见病,但有可能扩大适应症的范围,用于老年患者的肌肉萎缩和肌力衰弱症状。“整个衰弱问题,加上老年痴呆症,是老年人丧失行动能力、陷入痛苦挣扎的主因,”菲什曼说。


还有一种正在研发的药物,将有望重建衰老关节中的软骨组织,而最有趣的还要属一种用于逆转耳道“毛细胞”流失的基因疗法,这种细胞对良好听力至关重要,但会遭到抗生素、化疗和“听了太多Lady Gaga”的破坏,菲什曼说。


菲什曼博士对雷帕霉素的抗衰老潜力格外谨慎,诺华公司销售的雷帕霉素衍生药包括了名为癌伏妥(Afinitor)的抗肿瘤药物和名为依维莫司(Zortress)的移植抗排异药,2012年的销售额超过10亿美元。(2009年收购惠氏的辉瑞制药同样销售雷帕霉素衍生药,商品名为雷帕鸣[Rapamune]。)“我仍然对世间是否会有一种灵丹妙药表示怀疑,”菲什曼说,“但[2014年研究]提供了很好的证据,它让人兴趣大增,现在我们至少应该考虑是否以及如何开展下一步的研发。”


布拉格斯克隆尼则没有这么小心,也没有这么耐心。在他看来,雷帕霉素获批上市已经超过15年时间,且至今未发生严重问题。“我读了所有关于它副作用的研究文献,”他说,“而它的副作用比阿司匹林还要轻微。”他说他本人服用这种药物的感觉良好,“和运动后的感觉一样。”


诺华公司强烈反对在核准用途外使用雷帕霉素。公司发言人玛里伦•加拉格尔(Mariellen Gallagher)在一封电子邮件中写道:“现在说低剂量雷帕霉素能否延长人类寿命还为时太早。只有临床测试证明它能提供良好的风险/效益比,才能确保像雷帕霉素这样的mTOR抑制剂在人类衰老相关症状方面能带来安全有效的治疗效果。”


无论如何,如果塞加尔还在世,他一定会深感骄傲。他的儿子阿贾伊说,在1998年被诊断患有癌症后,父亲开始服用雷帕霉素——虽然当时这种药并未获得用于任何病症的审批。他只是预感到这种药有可能延缓癌症扩散,虽然癌细胞当时已经转移到他的肝脏和其他器官。医生预言他还能活两年,但他又成功活了好几年,而肿瘤看似休眠了。唯一的副作用是口腔溃疡,但相比肿瘤,这自然是极小的代价。


但是在五年之后的2003年,时年70岁的塞加尔决定停药。他告诉妻子,如果不是这样,他永远都不晓得延缓自己病情的是不是就是这种药。阿贾伊说,肿瘤迅速卷土重来,几个月后他就去世了。“在去世前他对我说,‘我这辈子做的最蠢的事情就是停药。’”


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