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Nature:心衰的罪魁祸首被发现 是PDE-9酶!

近日,约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)和其他机构的研究人员利用实验室动物和人类心脏细胞,找到了人们一直在寻找的触发心力衰竭的“罪魁祸首”。

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心力衰竭影响着美国近600百万人口,以及全球2300万人口。其特点是心脏功能逐步衰退,心肌硬化,心脏泵血能力逐渐丧失。

 

该研究结果发表在3月18日的《自然》(Nature)杂志上。研究显示,一种被称为“PDE-9”的酶会干扰身体缓解心脏压力所必需的自然“制动”系统。实验结果显示,这种酶会通过吞噬一个信号分子cGMP而对“制动”系统造成伤害。通常,cGMP会刺激心脏保护性蛋白(PKG)的生成,而这种蛋白可保护心肌免于遭受疾病(如高血压)所导致的压力的破坏。

 

研究人员称,PDE-9存在于肠道、肾脏和大脑中,是阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病的“头号嫌犯”。但最新研究结果表明,这种酶也存在于心脏细胞中。尤其是心力衰竭患者,这种酶的含量更高。这表明PDE-9是一个多重“罪犯”,除了导致神经退行性疾病,也是心肌死亡的一个关键“煽动者”。

 

为弄清PDE-9的作用,科学家们利用了“心脏肌肉健康是由两种独立机制(或信号通路)保护”这一事实。利用两种不同的化学物质(一氧化氮和利钠肽)激活后,每个通路都会产生cGMP,这反过来又刺激非常重要的心肌保护因子PKG。研究人员称,大多数心力衰竭病例都是由于两个通路的故障而引发的。

 

约翰霍普金斯大学医学院及心脏和血管医学研究所教授大卫·卡斯(David Kass)称:“这两个通路的存在相互重叠,但这是一种天生的保护机制。如果一个通路发生故障,则另一个通路可以补偿和维持心肌功能。”

 

近十年前,卡斯带领的一支研究团队已经确定了引发其中一个信号通路故障的罪魁祸首“PDE-5”。此后,科学家们一直在寻找引起另一个通路故障的第二“罪犯”。约翰霍普金斯大学研究人员称:“PDE-9可能就是我们长期寻找的第二个罪犯。”

 

该研究项目负责人、约翰霍普金斯医学院心脏病学研究助理李东(音译,Dong Lee)博士说:“像一个拥有多个角色的剧本一样,心脏肌肉功能是由几种蛋白质、酶和激素的复杂、但却完全同步的相互作用的结果。我们的研究结果表明,就像剧本结尾的两个次要情节,PDE-5和PDE-9是独立的流氓操控者,每个都导致心脏肌肉损伤,但方式不同。”

 

卡斯此前的研究表明,与新发现的“共犯”PDE-9一样,PDE-5利用cGMP和PKG进行破坏活动。而新的研究结果揭示了一个重要差异:PDE-9利用第二信号通路刺激cGMP。

 

卡斯说,换言之,PDE-9过多能加快cGMP分解,从而干扰两个心脏保护系统中的第二个。这反过来又降低了PKG的水平,致使心脏细胞容易出现故障,导致心肌容易留下疤痕或被损伤。

 

研究人员表示,通过阻断PDE-9活动的心力衰竭疗法可能很快出现。目前,抑制PDE-9的药物已经用于阿尔茨海默氏病患者测试。在目前的研究中,PDE-9抑制剂在心力衰竭小鼠中不仅停止了心脏肌肉扩大和疤痕形成,还几乎逆转了疾病的影响。

 

卡斯说:“我们相信,PDE-9的发现利于我们创建精准疗法。这里主要是针对第二通路的精准疗法,或开发联合疗法以防止两个通路发生故障。”

 

该研究结果对于顽固性心衰患者可能更有意义。顽固性心衰患者占心衰患者总数的近50%,是一种不易治疗性的心衰。这类患者的心脏似乎能正常工作,但事实上已经受伤并硬化。研究人员称,从此类疾病患者获得的心脏细胞的PDE-9水平比正常心脏高6倍,表明此类疾病患者拥有更少的心脏保护性PKG。

 

在一组实验中,研究人员使用化学方法刺激人类心脏细胞和新生小白鼠的细胞以模仿心力衰竭的效果。结果细胞膨胀超出了正常尺寸,但当利用PDE-9进行对抗后,细胞又恢复到接近于正常水平。

 

另一项测试中,科研人员生成了转基因小白鼠,使它们不能制造PDE-9,并将它们的心脏细胞和器官功能与具有完整PDE-9基因的小白鼠进行对比。结果,缺乏PDE-9的小白鼠细胞具有更高的cGMP水平。

 

接下来,两组小白鼠接受了主动脉缩小手术,旨在给心脏产生额外的工作量,从而诱导心力衰竭。结果,缺乏PDE-9的小白鼠表现得更好。与正常的小白鼠心脏相比,缺乏PDE-9的小白鼠心脏有更少的疤痕、肌肉变厚,扩张能力更强。

 

在第三项实验中,科研人员将手术引发的心脏衰竭小白鼠分为三组。一组接受PDE-9抑制药物治疗,另一组用PDE-5抑制剂西地那非(sildenafil)治疗,而第三组使用安慰剂。四周后,服用安慰剂的小白鼠完全发展成心力衰竭,而接受PDE-5和PDE-9抑制剂治疗的小白鼠的心脏肌肉功能和规模都表现出显著改善,心脏泵血能力恢复到接近正常水平。

 

为比较PDE-5和PDE-9抑制剂对心功能的影响,研究人员随后用一种化学物质喂食一半的小白鼠,这种化学物质可关闭PDE-5调节的心脏保护性信号通路。结果,小鼠没有任何影响。

 

当喂食PDE-9抑制剂后,小白鼠心脏显示出明显改善。研究人员表示,这说明心肌衰竭是由两个独立的信号缺陷引发的,每一种信号通路都由不同的酶调节,因此受益于不同的疗法。

 

卡斯说:“事实上,这表明保护一个通路的功能就可以避免疾病发生,即使另一个通路出现问题。”


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