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脑科医药即将迎来大爆炸时代

托尼·科尔斯(Tony Coles)原本可以在制药行业从事任何自己想要做的工作。在执掌抗癌药物开发商Onyx Pharmaceuticals的5年间,他斥资8亿美元收购了一种实验性的抗血癌药物,并将之打造成畅销产品,让公司市值增长了8倍,之后又在2013年10月将整个公司作价104亿美元卖给了安进公司(Amgen)。科尔斯个人从这笔交易中赚到了6,000万美元。生物科技行业的观察人士曾预测,科尔斯会创办另一家抗癌药物公司,或者是出任默克(Merck,该公司在北美以外地区名为默沙东)或辉瑞(Pfizer)这些制药巨头的掌门人。


相反,54岁的科尔斯利用自己的资金在马萨诸塞州的坎布里奇创办了一家名为Yumanity的初创公司。该公司利用制作面包和啤酒所需的酵母和微生物,来研究大脑中蛋白质的错误折叠与引发阿耳茨海默症、卢伽雷症和帕金森综合征等疾病的关系,并以此研发治疗药物。大型制药公司已经对此表达了兴趣。科尔斯说,他之所以选择对抗脑科疾病而不是肿瘤,是因为人们的需求非常迫切,而其中涉及的科学研究又十分前沿。


“全球有5,000万人罹患这类疾病,每年的医疗花费高达6,500亿美元,而且有大量像我家这样的家庭受到影响。”科尔斯说,“我有一位祖母死于阿耳茨海默症的并发症。我也在考虑自己的健康状况。”


实际上,现代制药业就是以脑科医药为基础建立起来的:安定(Valium)是第一种热销药品,在1978年卖出了20亿片;百忧解(Prozac)则在上世纪90年代为整个行业定下了基调。不过,科研工作自那之后停滞不前,虽然人口老龄化昭示着脑科疾病将出现急剧飙升,但很多大型制药公司都放弃了神经科学领域,比如葛兰素史克(GSK)、百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)以及阿斯利康(AstraZeneca)。根据行业刊物《NeuroPerspective》提供的数据,在过去5年中,大型制药公司针对脑科和神经系统疾病研发的药物数量下滑了50%,减少至129种。


但是现在,得益于基因测序和新型DNA编辑技术,这一医药门类正在上演大规模的逆转。《NeuroPerspective》的数据显示,去年,投资者向研发脑科或精神科疾病药物的公司注入了33亿美元的资金,超过了过去十年中的任何一年。一些大型制药公司,包括强生(Johnson & Johnson)、罗氏(Roche)和诺华(Novartis),都正在想方设法重新加强在这一领域的布局。治疗严重抑郁症、精神病和精神分裂症的新药可能在未来数年进入市场,而针对阿耳茨海默症、帕金森综合征以及某些类型自闭症的药物也有了实现的可能性。


“我不认为我们已经进入了早期发展阶段。在神经科药物的研发工作中,言过其实的情况相当多。”罗氏公司基因科技事业部神经科学总监瑞恩·瓦茨(Ryan Watts)说,“我们必须认识到,我们将遭遇大量的失败,而能够取得的成功和进展则少到可以忽略不计。在经历了这些之后,我们才会看到事情出现眉目。”


神经科学要从一潭死水变身成为创新的摇篮仍需要数年时间,但一切正在进展当中。诺华公司的研发负责人马克·菲什曼(Mark Fishman)坦率地说:“我们正在革新这个领域。”


脑科医药的历史几乎完全建立在运气之上。在上世纪50年代,第一种抗精神病的药物氯丙嗪(Thorazine)一开始是被作为镇静剂给精神分裂症患者使用的,但是研究人员发现它奇迹般地停止了患者的幻觉。第一种抗抑郁症药物丙咪嗪(imipramine)原本是作为新型精神病药物,最终归于失败,但研究人员发现它能够改善患者的情绪。


百忧解、西普兰(Celexa)、左洛复(Zoloft)、再普乐(Zyprexa)、维思通(Risperdal)以及安立复(Abilify),这些过去数十年里脑科医药的新热门药品几乎全都基于跟老药相同的原理:抗抑郁症药物是通过提高血清素这样的神经递质;抗精神病药物是阻断多巴胺2型(D2)受体。它们在药效上面有所不同,副作用更是千差万别,但工作原理基本上大同小异。多年来,制药公司一直在尝试研发对其他化学物质产生作用的新药,但却不能很好地理解它们是否可以起效以及能够对什么起效。


不过,由于我们对人类基因组和其他前沿技术的理解有了革命性的进步,研究人员终于开始掌握大脑疾病的巨大复杂性,并找到了治疗的方法。“抑郁症不是一种疾病,而是很多种疾病的集合。”诺华公司的菲什曼说,他认为这种新的见解并不是一个坏消息,反而为我们带来了希望。“它跟癌症一样,一旦你了解了病理,就有希望研制出药物。”


有些进步是渐进式的。精神病治疗法的临床试验常常失败,因为安慰剂组的成果比预想的更好。造成这个问题的一个原因是,患者可能为了参与临床研究而夸大了自己的症状,而且跟新医生建立好关系会让其症状看上去比实际状况要好。


阿卡迪亚制药公司(Acadia Pharmaceuticals)治疗帕金森综合征的药物Nuplazid(通用名:匹莫范色林)就在一项临床试验上遭遇了失败。2013年,该公司又进行了另一项研究,通过视频电话会议的方式让同一组受过专门训练的医生对所有患者的症状进行评定。这项试验收获了显着的积极成果,推动阿卡迪亚的股价上涨了437%,并向其他公司表明,精神病治疗法的临床试验仍然是能够取得成功的。阿卡迪亚首席执行官乌利·哈克塞尔(Uli Hacksell)说:“我们希望成为美国领先的神经病学公司。”


其他研究也带来了巨大的进步。2004年,美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)的研究人员开始怀疑,对形成记忆至关重要的脑受体N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)同样在抑郁症中发挥着作用。凑巧的是,耶鲁大学(Yale)的一支研究团队在同一时间发现,氯 胺 酮(ketamine)——这是一种被广泛使用的麻醉剂,也是被滥用的新型毒品“K粉”(Special K)——能够阻断NMDA。


研究人员在17名抑郁症患者身上进行了第一次临床试验,结果非常惊人。在通过静脉注射使用药物之后,12名患者(占比71%)的症状得到了改善,其他5名患者(占比29%)的抑郁情况也进入了缓解期。令人难以置信的是,他们的抑郁症症状在短短几个小时内就得到了缓解。现有的抗抑郁症药物只能在三分之一的患者身上起效,而且需要几个星期的时间。有些医生已经在给病人开出****的处方,尽管这种做法还存在争议。


2008年,国家卫生研究院****研究项目的负责人侯赛尼·曼吉(Husseini Manji)离职加入了强生公司,负责其神经系统研究部门。他给自己确定的优先事项之一就是研制上述药物的鼻喷雾剂,该产品现在已经进入后期临床试验阶段。不过,曼吉面临着来自其他几家公司的竞争,包括位于伊利诺伊埃文斯顿的Naurex公司。****会引起幻觉,Naurex研制出的药物没有这个问题,该公司甚至已经对一种片剂版本进行了临床试验。


48岁的辛迪·凯利(Cindy Kelly)是两个孩子的母亲,她遭受抑郁症的折磨断断续续已有20年的时间,最后一次严重的发病终于让她无法工作或跟其他人沟通。但是,在凯利成为Naurex一种药物的临床试验对象后,她的生活发生了改变。


“15分钟不到,我的症状都消失了,太神奇了。”她说,药效在一个星期后消失,她竭力争取参与第二项研究的资格,这样她就能再次服用那种药物。凯利成功了,经过几个疗程之后,她的抑郁症消失了,而且没有复发的迹象。


“当你在想‘我为什么还要活在这个世上”时,那些需要两星期时间才能起效的东西是没有什么帮助的。”凯利指的是老的抗抑郁症药物,“那些能够立刻起效让你头脑清新的药物,它们可以挽救生命。”


找到拥有巨大影响力药物的另一种方式是:针对那些罕见的严重疾病研制治疗药物,在其中创造的任何希望都可以改变人们的生活。这就是Sage Therapeutics采取的做法,这家位于马萨诸塞州坎布里奇的创业公司已经于去年7月上市,其研制的药物专门治疗一种罕见的癫痫。


21岁的梅丽莎·菲什伯恩(Melissa Fishburn)从14岁开始有癫痫发作。去年11月,在癫痫发作后,她全身僵硬如同一块木板倒在地上,而且症状一直不消退。医生通过药物让梅丽莎进入了昏迷状态,因为在患者出现这种状况后,唯一的方法就是致其昏迷,然后再让患者苏醒,这样癫痫发作才有可能停止。


但对梅丽莎来说,即使她毫无意识,癫痫发作还是可以通过脑电波图(EEG)检测出来。医生尝试了每一种他们能够想到的药物,但没有一种起效。“他们告诉我们,要么是癫痫,要么是使用的药物,这两个之间有一个最终会要了她的命。”梅丽莎的父亲戴尔·菲什伯恩(Dale Fishburn)说道。


梅丽莎的姐姐在网络上读到了Sage公司的实验性药物Sage-547,它能够阻止失控的生物电信号在大脑和中枢神经系统的神经突触之间传递。她把这件事告诉给了梅丽莎的神经科医生。仍然处于昏迷状态的梅丽莎被家人从密苏里州的斯普林菲尔德带到堪萨斯州的威奇托,成为Sage-547临床试验的被试者。


诺华公司的里卡多·多尔梅奇正在重塑研发脑科医药的方式。


24小时过后,梅丽莎的脑电图上开始出现了改善。6天后,医生开始停用让她处于昏迷状态的药物。又过了几天,梅丽莎苏醒过来。现在,她已经能在卡拉OK唱红发艾德(Ed Sheeran)的歌曲。然而事情并不完美:梅丽莎还没有谈过恋爱,而且每天要服用22粒药片。但得益于Sage的治疗,她还活着。


Sage这样的治疗手段仅仅是一种变化的开始——研究人员希望改变我们对抗脑科疾病的方式。举例来说,目前患者到精神病医生那里就诊时,医生常常是简单地根据患者对自身感受的描述开出药方。当一种药物不起效时(超过一半的时候是这样),医生就会尝试使用另一种药物,或者是混合使用,这取决于医生的经验以及直觉。


研究人员现在开始相信,这种碰运气方法频繁失败的原因就在于,它是治标不治本。


里卡多·多尔梅奇(Ricardo Dolmetsch)是诺华公司的神经科药物研发负责人,他希望在未来你去看精神病医生时,医生不仅会考虑你的症状,还要对你的基因组进行测序。


通过这种方法,医生能够确定两到三种药物的正确组合,用来从根源上治疗患者病症。美国全国心理健康研究所(National Institute of Mental Health)所长托马斯·因瑟尔(Thomas Insel)甚至提议为精神疾病创建一个更侧重于基因学的新分类系统,最终取代依据症状进行分类的办法,作为精神病医生诊断病人和向保险公司开账单的根据。


这种办法有望为精神疾病的治疗手段带来显着改善,因为得益于基因检测技术,研究人员现在正逐步发现潜藏在精神疾病背后的复杂生物学机制。


例如,普通人罹患精神分裂症的几率是1%。有一种被称为22q11的单一基因突变会把患病几率提高到25%,但这种情况很罕见。不过,那并非人们罹患这种疾病的唯一方式。如果你积累了很多增加患病风险的小突变,你也有可能患上精神分裂症。多尔梅奇表示,一般来说,出现很多这类小突变的人,他们发病的风险是10%,而数据还在不断变化。


然而,更加令人困扰的是,那些引起精神分裂症的小突变有很多还会造成自闭症、儿童多动症,或者是躁郁症。多尔梅奇称,与其说这些突变造成了任何一种上述疾病,倒不如说每一次突变都让大脑的零件变得更加“酥脆”。基于这些突变以及它们出现在大脑发育阶段的不同时机,人们就会患上不同的精神疾病。


为了应对这种可怕的复杂性,制药公司正在投身于新技术,其中包括出于研究目的在实验室培育的脑细胞,让他们能够以前所未有的速度和精确度对药物进行测试。“那是这当中最重要的一块。”Lundbeck公司的研发主管斯蒂文·佐恩(Stevin Zorn)说,该公司是来自丹麦的抗抑郁症药物生产商,年销售额达到20亿美元,“我们看到了一盏明灯,这将引领很多公司开始行动。”


没有人比多尔梅奇更加迫切地欢迎这些技术。在2007年的时候,他还不是制药公司的高管,而是斯坦福大学(Stanford)一位大有前途的助理教授,在象牙塔里研究着神经细胞如何沟通交流的课题。接着,他的儿子被诊断患出有自闭症。


多尔梅奇放弃了自己的实验室已经拿到的各项研究经费,开始研究所谓的诱导性多功能干细胞——这种细胞可以从一片皮肤或一滴血液中进行制造,并培育成包括脑细胞在内的任何身体组织。


起初,多尔梅奇专注于一种名为蒂莫西综合征的罕见病,它能够引发自闭症和心脏问题。他对了解自己儿子的病情很感兴趣,但却被研发药物给迷住了。“这些人几乎看不到希望,我真的开始投身于这项事业。”他说道。


多尔梅奇开始在西雅图的艾伦脑科学研究所(Allen Institute for Brain Science)从事一个制造诱导性多功能干细胞的项目,该研究所由亿万富豪保罗·艾伦(Paul Allen)提供资金支持。不过,在他跟诺华公司接触商谈合作之后,他明白诺华是更适合自己的地方。这家制药巨头愿意给这位44岁的新手一块白板,供其尽情发挥。


基于干细胞的“培养皿中的脑组织”拥有重要意义,因为和研究人员惯常用来测试药物的小白鼠大脑相比,它拥有巨大的优势。小白鼠跟人的大脑构造可谓大相径庭,我们跟小鼠中间隔着6,000万年的进化史。发生22q11基因突变的小鼠永远不会患上精神分裂症,它们也不会罹患阿耳茨海默症。


截至目前,多尔梅奇和他的诺华团队已经在位于马萨诸塞州坎布里奇的一家大规模实验室培育出数百批次的“培养皿中的脑组织”,采用的样品即来自那些患有精神疾病的患者。对于精神分裂症和抑郁症这些常见疾病,研究人员将进行开启和关闭基因的一系列复杂流程,以观察它们会产生什么影响。但对于一些罕见疾病,多尔梅奇仅仅是筛选诺华已有的药物对细胞进行治疗,看看能否让它们变得正常。


研究人员已经得到了很有发展前景的成果。仅仅过了两年时间,诺华公司就在计划让两种新药进入临床试验阶段,它们都是新筛选技术的成果。这让多尔梅奇像该领域的很多人一样,对下一步的成果抱有无限希望和热忱。“我想要重启神经科学领域的研究。”多尔梅奇说道。一切已经在进行之中。


值得关注的治疗方法:


以下是对脑科医药五大研究领域前景的盘点:


抑郁症治疗前景:非常好。在展示出巨大的潜力之后,速效药已经进入后期临床试验阶段。目前:现有药物需要数周时间才能起效。接下来:会有更快起效的药物。Alkermes公司的一种药物已经进入后期临床试验阶段,它可以在数天内起效,而不是数周时间。强生公司的****吸入剂以及Naurex公司开发的新药,它们似乎都能在几分钟内对其他药物不起作用的抑郁症产生效果。长远:礼来公司(Eli Lilly)拥有一种新型抗抑郁症药物,它已经展示出一定的潜力。强生公司和Lundbeck公司正在进行一项研究,想证明抑郁症可能是免疫系统“走火”伤及大脑造成的结果

多发性硬化症治疗前景:非常好。药物甚至有可能让病情出现逆转。目前:对患者来说,多发性硬化症是取得最多进步的神经系统疾病,因为医生已经得以找出其根源——一个过于活跃的免疫系统,并把重点放在相关治疗之上。接下来:Biogen Idec公司的富马酸二甲酯(Tecfidera)和诺华公司的芬戈莫德(Gilenya)能够阻止人体免疫系统损伤神经,除此之外,还有更多药物正在研发当中,其中就包括Forward Pharma公司的FP187。长远:值得关注的大事件是,有没有药物能够逆转免疫系统所造成的损伤,并帮助神经细胞再生。候选者之一就是Biogen Idec公司名为“anti-LINGO”的药物,它应能在明年显示出一定的成效。


帕金森综合征治疗前景:很快就能取得进展,但要看到重大突破可能还需要几年时间。目前:这种会导致身体颤抖和失去协调性的疾病是使用一种名为左旋多巴(levodopa)的药物进行治疗,它能增加大脑多巴胺释放水平。接下来:很多治疗方法会把重点放在左旋多巴药效消失后该做什么。Acorda Therapeutics公司正在开发一种吸入剂版本。Voyager Therapeutics公司正在测试一种基因疗法,它能够在患者出现抗药性之后再次让左旋多巴起效。长远:默克、罗氏和辉瑞公司在阻止一种导致帕金森综合征基因突变的研究方面遇到了问题,试验中药物对猴子的肺部造成了损伤。Biogen Idec公司则希望清除掉该病症在患者大脑中累积的毒素。


精神分裂症治疗前景:一般。一些引入注目的药物正在研发当中,但还远远不够。目前:药物可以有效治疗幻觉和妄想等症状,但还不能治疗由这种疾病导致的认知问题和社交障碍。接下来:附加药物。Forum Pharmaceuticals公司希望新药encenicline能够在2016年取得一些成果,这种药物旨在帮助精神分裂症患者更加头脑清晰地进行思考。阿卡迪亚制药公司正在测试其Nuplazid,为现有的抗精神病药物提供帮助。长远:新上市的Intra-Cellular Therapies公司正在测试一种药丸,它不是在神经元外部发挥作用,而是深入其内部。“这有可能成为抗精神病药物药理学(几十年来)最有潜力的进展。”纽约长老会医院/哥伦比亚大学医学中心(NewYork-Presbyterian Hospital-Columbia University Medical Center)的首席精神病学家杰弗里·利伯曼(Jeffrey Lieberman)说道。


阿尔茨海默症治疗前景:具有重大影响力的治疗方法不太可能很快出现。目前:制药行业押下重注,希望利用注射药物来预防或逆转阿耳茨海默症,其方式是降解神经斑在脑部的积聚,但这方面的努力失败了。接下来:一种风险更低的方案是,治疗阿尔茨海默症的症状,但不试着去逆转病情。Forum Pharmaceuticals公司预期,一种这样的药物能够在明年取得成果。Lundbeck公司研发的另一种药物则已经进入了后期临床试验阶段。长远:制药公司不会放弃寻找降解神经斑的方法。Biogen Idec公司在4月份展示了其神经斑克星的数据。礼来公司可能在明年发布一种药物大规模二次临床试验的数据,它之前的试验失败了。罗氏公司正在患者身上测试一种神经斑降解药物,这些患者带有一种能够在他们40岁之前引发阿耳茨海默症的基因。默克、强生以及其他公司也在测试自己的神经斑降解药物。


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