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T细胞与肿瘤免疫治疗:下一个诺贝尔奖热门?

与手术、放疗和化疗等传统手段明显不同,肿瘤的免疫治疗,对人类健康和生物产业而言是一场“革命”。有不少业内人士认为,这一领域的成功可能在近几年获得诺贝尔奖。那么,该领域的功臣是谁?其科学基础又是什么?


董晨(清华大学免疫学研究所教授)


近几年,有关肿瘤免疫治疗的好消息不断传来。一系列成果的出现,使美国《科学》杂志在2013年把肿瘤免疫治疗推为当年最大的科学突破。

有几项进展格外引人瞩目:继美国食品和药品管理局(FDA)2011年批准anti-CTLA4(细胞毒性T细胞抗原-4抗体)用于治疗黑色素瘤,PD-1(程序性细胞死亡1)抗体也在2014年获准用于同类肿瘤,并提前结束肺癌第三期临床试验;CAR-T(嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)技术在白血病治疗方面也有巨大成功。


一时间,有不少业内人士认为,这一领域的成功可能在近几年获得诺贝尔奖。那么,谁应该得奖呢?更重要的是,这些发展的科学基础是什么?


T细胞疗法方兴未艾


我们体内的T细胞主要是带有αβT细胞受体的一类,而其中又有表达CD4和表达CD8分子两种。CD4 T细胞主要分泌细胞因子来调节其它免疫细胞的功能,因此被称为辅助性T细胞。CD8 T细胞则被叫作杀伤性T细胞,对于病毒感染的细胞,它们能特异性地识别并杀死它们。


免疫学家一直想利用疫苗来引发肿瘤特异性的CD8 T细胞的功能,从而消灭肿瘤。针对病毒抗原的疫苗,对于人乳头瘤病毒(HPV)和乙型肝炎病毒(HBV)引起的肿瘤,都有不错的预防作用。但是治疗性肿瘤疫苗,包括利用树突状细胞的疫苗,到目前都没有太强的治疗效果。位于美国西雅图的生物制药公司Dendron有个治疗前列腺癌的树突状细胞疫苗,曾因获FDA批准而股票大涨,但又因治疗效果不佳在最近宣布倒闭。


免疫学界的另一种思路是把肿瘤病人的T细胞活化以后回输给病人,但是病人血液里的肿瘤特异性T细胞一般比较少。美国癌症研究所的Steven Rosenberg博士发现了一种新的办法。他本人也是外科医生,可获得大量的肿瘤组织用于实验。他的实验室就把黑色素瘤组织里的T细胞用T细胞受体活化剂以及生长因子-白细胞介素2扩增起来。肿瘤组织里的T细胞很多是针对治疗的。这些T细胞被回输到病人体内,有比较好的治疗效果。据我所了解的美国安德森癌症中心(MD Anderson)的结果,采用这种被称为“Adoptive T Cell Therapy(过继性T细胞治疗)”的疗法,大概有50%以上的黑色素瘤病人有治疗反应。


但是对于其它肿瘤,尤其是非实体瘤,不一定像黑色素瘤的免疫性那么强,或者很难收集到肿瘤特异性较强的T细胞。一些科学家就想到,把针对肿瘤的表面受体加到病人血液里的一般CD8 T细胞上,从而使它们也可以攻击肿瘤。CAR-T就是这样一种方法,把识别所有B细胞都表达的CD19分子的受体加上能引起T细胞活化的信号传递区域,形成所谓的嵌合人造受体。这个受体表达的T细胞就能攻击和消灭所有表达CD19的细胞。现在这个技术方兴未艾,在白血病治疗中有显著疗效,并正在尝试用于实体瘤。多个CAR-T的生物技术公司都大热。


免疫系统的重要“刹车”


既然很多肿瘤中,尤其是黑色素瘤,都有肿瘤特异性T细胞,这说明免疫系统是可以识别肿瘤并且试图控制的,但为什么它们不能消灭肿瘤?我们还有办法促进这些T细胞的功能吗?


T细胞对于病毒感染的细胞有很强的杀伤力,但是我们机体有多种办法使CD8 T细胞不会误判而攻击自己正常的组织细胞。这就涉及到免疫学里的共刺激因子学说。美国国立卫生研究院(NIH)的科学家Ronald Schwartz等发现了T细胞活化,不仅需要T细胞受体的第一信号,而且需要第二信号,主要来自于CD28受体。ICOS(可诱导共刺激分子)是另一个共刺激受体,笔者的实验室在本世纪初做过很多工作,最近,清华大学免疫学研究所祁海老师有新的突破。只有两个信号都有,T细胞增殖和功能才会最强。CD28受体在T细胞表达,而它的配体CD80和CD86来自抗原递呈细胞。在正常情况下,或者有肿瘤时,CD80/CD86表达是比较低的。所以,机体不会发生自身免疫疾病,对肿瘤的免疫力也不强。但是根据前耶鲁大学Charles Janeway教授的理论,在感染时,天然免疫系统的活化会导致CD80/CD86的高度表达,T细胞功能就非常强了。鉴于这种考虑,不少学者也在思考如何对肿瘤特异性T细胞增强第二信号,比如通过肿瘤坏死因子TNF受体家族的OX40和4-1BB。CAR-T的嵌合受体就综合了第一和第二信号。


现任职于MD Anderson免疫系的James Allison博士(笔者过去的系主任)则采取了另一种策略。CD80/CD86除了CD28,还有另一个受体——CTLA4, 在T细胞活化以后表达。华裔学者Tak W. Mak(麦德华)以及哈佛大学的Arlene Sharpe 教授通过CTLA4基因敲除小鼠的研究,发现这些小鼠出生不久就死于自身免疫疾病。因此,CTLA4是免疫系统中一个至关重要的“刹车”。Allison博士就想到通过抗体阻断CTLA4功能,以增强CD8 T细胞对肿瘤的杀伤力。他的课题组通过对小鼠肿瘤模型的研究,证明了这个办法是可行的。后来被施贵宝收购的Mederax生物技术公司,根据这些结果制造了人源化CTLA4抗体,并对黑色素瘤治疗进行了临床试验。大约有20%~30%的晚期病人有治疗反应,但最鼓舞人心的是,两年存活率相当好。FDA很顺利地批准了这个药。


关于CTLA4抗体的作用机理,Allison博士最近有研究发现,它的作用可能不是或者不仅仅是阻断CTLA4和CD80/CD86的结合,而是去除了一类被称为是调节性T细胞的CD4 T细胞。这类T细胞被日本著名学者Shimon Sakaguchi教授在1995年发现。越来越多的证据表明,调节性T细胞对于保持机体的免疫耐受起着不可或缺的作用,它们在肿瘤中也大量存在,并高度表达CTLA4。 所以,CTLA4抗体可能通过去除调节性T细胞而增强肿瘤免疫。这也解释了为什么接受CTLA4抗体的病人,常常会有自身免疫疾病出现。


寻找更好的抗体


PD-1分子是日本著名免疫学家本庶右(Tasuku Honjo)教授在1992年发现的。1998~1999年,他的课题组报道,PD-1在B和T淋巴细胞都表达,而且起到类似于CTLA4的负调节作用。


他们发现PD-1基因缺失小鼠会得自身免疫疾病,但比CTLA4缺失小鼠要慢很多、轻很多。PD-1有两个配体,都和CD80/CD86分子有氨基酸序列相似性。第一个配体PDL1,首先由华裔免疫学家陈列平在1999年发现,并由本庶右的实验室在2000年证明是PD-1的配体。另一个配体PDL2,被美国哈佛大学医学院教授Arlene Sharpe实验室等在2001年报道。


PDL1/L2在抗原递呈细胞都表达,PDL1在多种组织也有表达。陈列平实验室首先发现PDL1在肿瘤组织高度表达,而且调节肿瘤里的CD8 T细胞。2006年,美国埃默里大学(Emory University)的Rafi Ahmed教授研究慢性感染病毒时发现PD-1控制CD8 T的“衰竭”,这样T细胞不能很好地发挥抗病毒功能。


由于CTLA4抗体的成功,多家公司也制造了PD-1抗体。本庶右教授合作的日本公司Uno和施贵宝一起制造了PD-1抗体,除此,默沙东、罗氏、阿斯利康等也都有PD-1或PDL1的抗体。施贵宝和默沙东在PD-1抗体对黑色素瘤的临床试验中首先获得突破,有比CTLA4抗体更好的治疗反应,副作用也更低,已于2014年在日本和美国获得药监部门正式批准,对肺癌、淋巴癌、肾癌等多种肿瘤治疗都有不错的效果。另外,CTLA4和PD-1抗体联用,在黑色素瘤治疗反应和多年存活率方面,均远远好于单一抗体。


除了CTLA4和PD-1以外,还有其他的负调节共刺激因子,比如陈列平、我们实验室和Tak W. Mak都研究过的B7-H3,以及陈列平、James Allison 和我们实验室同时发现的B7-H4/B7S1/B7x 等等。这些分子对肿瘤免疫发挥的功能还不清楚。在黑色素瘤治疗方面,也许针对这些分子的药物和PD-1联用,会比CTLA4抗体毒性更小,或者在对其它肿瘤的治疗中比现有药物效果更好。我觉得这一领域将会再度成为免疫学的大热门。


免疫治疗走进新时代


针对肿瘤疾病,我们已进入一个免疫治疗的新时代。免疫治疗是通过调节免疫系统,尤其是CD8 T细胞功能来实现的,跟以前的针对肿瘤的手术、放疗和化疗有明显不同。


免疫治疗的突破,是和免疫耐受的基础研究密不可分的。克服机体免疫耐受机制,将是今后免疫治疗的主要目标。新的办法和组合将会不断涌现。


这一领域的最大功臣,一般被认为应该是James Allison。过去十多年,他致力于把基础研究成果转化到临床治疗上,是肿瘤免疫领域的旗手。其他有可能一起获诺贝尔奖的是本庶右博士, 还有免疫学家常提到的Shimon Sakaguchi博士,但Shimon Sakaguchi也有可能和其他学者因发现调节性T细胞而另外获奖。


肿瘤的免疫治疗,对人类健康和生物产业而言是一场“革命”。中国有那么多的肿瘤病人,我们应该做什么?


笔者觉得这方面还有很多的机会,各种肿瘤的最佳治疗方案还有待最后建立,我们还可以迎头赶上。但是,我们必须大力发展基础研究。中国只有发展一批世界级的肿瘤免疫实验室(我现在觉得没有一个),我们才可能有原创的药物不断出现,才能像日本一样有机会在10年后问鼎诺贝尔奖。否则,我们的肿瘤病人就只能依靠外国的制药公司进行治疗。


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