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抗结核的转基因牛,中国制造

牛结核分支杆菌可以感染包括牛和人在内的多种哺乳动物,导致结核病,对全球公共卫生以及农业造成严重威胁。爱丁堡大学罗斯林研究所的动物生物技术学教授布鲁斯·怀特罗(Bruce Whitelaw)指出,牛结核分枝杆菌在世界很多国家都有流行,而常规做法是对受感染的牛进行选择性宰杀。而在英国,控制牛结核分枝杆菌传播的方法是宰杀獾,但这种做法饱受争议。

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应该政府通过扑杀獾来防止结核病的传播,但这种做法引起了一些争议。


以往研究表明,小鼠SP110基因能够控制巨噬细胞内结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的生长,并诱导被感染细胞的凋亡。西北农林科技大学动物医学院张涌教授带领的团队发现,通过一种称为转录激活样效应因子核酸酶(Transcription activator-like effector nuclease,TALEN)调控的基因组修饰方法,将小鼠的SP110基因插入到牛的基因组中,得到的转基因牛表现出了对牛结核分支杆菌(Mycobacterium bovis)感染的抗性。研究论文于3月2日发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。


利用TALEN调控进行的转基因方法,已经成功用于模式生物以及一些大型家畜,例如猪和牛。然而,该方法多用于基因敲除,而基因插入的例子比较少见,本研究也是目前为止首个利用TALEN调控向牛基因组插入基因的研究。与传统的锌指核酸酶(Zinc-finger nuclease, ZFN)基因组修饰技术相比,TALEN方法的应用面较广,成功率较高,毒性也比ZFN更小,且特异性更强。基于TALEN方法简易、高效、可靠的特性,它有可能在未来的基础研究中跟多地替代ZFN方法。


研究者分别从3头雌性荷兰乳牛身上获得了胚胎成纤维细胞。在成功将小鼠SP110基因插入牛的一条常染色体后,研究者们在体外构建了胚胎,然后将其植入小母牛的输卵管,最终诞生了23头转基因牛,其中13头活过了6个月。


通过对转基因牛外周血巨噬细胞以及皮肤、肌肉、乳汁和各主要器官的分析,确认SP110基因的表达仅限巨噬细胞。因此研究者提取了牛外周血中的巨噬细胞,在体外进行了实验,以检测基因SP110对牛结核分枝杆菌的抵抗能力。结果显示,与野生型牛相比,牛结核分枝杆菌在感染了转基因牛的巨噬细胞之后,增殖的速率较低。此外,被感染的两种巨噬细胞也表现出了不同的细胞死亡方式:野生型牛的巨噬细胞会发生坏死,而转基因牛的巨噬细胞则出现了凋亡。


接下来,研究者又使用支气管滴灌的方法,来探究转基因牛对牛结核分枝杆菌的抵抗力。在感染16周后,研究者对易受结核杆菌感染的器官和组织进行了分析,发现转基因牛的病理学损伤明显减少,组织和器官中的细菌含量也明显降低。此外,在分别让转基因牛和野生型牛与患有结核病的牛共同生活6周后,转基因牛的抗病能力明显较强。


为了验证SP110基因是否能有效地遗传给后代,研究者通过人工授精的方式,让转基因牛产下后代。在对带有SP110基因的小牛进行分析后,发现其巨噬细胞对牛结核分枝杆菌的增殖有抑制作用,并可启动细胞凋亡过程——也就是说,转入的SP110基因可以有效地遗传给后代。


德国的弗里德里希·勒夫勒研究院家畜遗传学研究所主任海纳·尼曼(Heiner Niemann)认为,研究结果为探寻抗病家畜的新方法奠定了基础,这将可以避免对染病家畜的大批宰杀以及对畜牧业的不良经济影响。他还表示:“该研究向利用先进遗传工具来获得抗病家畜的目标又推进了一步。至于转基因牛在接触高剂量结核分枝杆菌时的抗病力,还有待进一步研究。”


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