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Nature:加州大学研究人员阐明炭疽毒素进入细胞的机制

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炭疽芽孢杆菌感染会严重威胁人类和动物的生命。炭疽感染早期没有明显症状难以进行诊断,病情快速发展时机体往往已经积累了致死剂量的炭疽毒素。炭疽毒素是炭疽芽孢杆菌的主要毒力因子,由保护性抗原、致死因子和水肿因子组成。理解炭疽毒素的作用机制,对于治疗炭疽感染是非常重要的。


加州大学的研究团队利用冷冻电镜技术,获得了炭疽保护性抗原的关键结构,阐明了炭疽毒素进入细胞的机制。这项研究发表在三月十六日的Nature杂志上,文章的通讯作者是加州大学洛杉矶分校的周正洪(Z.Hong Zhou)教授。周正洪教授是著名的华人科学家,主要研究方向是利用冷冻电镜技术对病毒和大分子复合物进行高分辨的结构和功能研究,曾在Science,Nature,PNAS等国际知名杂志发表多篇论文。


结构生物学曾经是X射线晶体学技术的天下,现在冷冻电镜(cryo-EM)逐渐有了后来居上之势。随着硬件设备和软件算法等方面的突破,冷冻电镜受到了越来越多的关注。该技术的优势在于不需要结晶,样品用量很少,可以在短时间内同时获得多个复合体状态的三维结构。


炭疽保护性抗原所形成的前体孔结构(prepore),会通过胞内体酸化(endosomal acidification)转变为跨膜的孔结构(pore)。致死因子和水肿因子从这个孔进入到细胞质中。之前人们在生化和电生理学研究的基础上提出,保护性抗原的Φ-clamp通过布朗棘轮模型(Brownian ratchet)催化蛋白质转运。


尽管后来科学家们获得了保护性抗原的前体孔结构,但他们并不清楚保护性抗原感知低pH值、转变为孔结构、转运致死因子和水肿因子的具体机制。


加州大学的研究人员在冷冻电镜的帮助下确定了保护性抗原的孔结构,分辨率达到2.9Å。这一结构揭示了催化性的Φ-clamp和跨膜转运通道,为布朗棘轮模型提供了支持。他们还通过结构比较,向人们展示了从前体孔结构到孔结构的构象改变,以及跨膜通道形成的具体过程。


原文链接:Atomic structure of anthrax protective antigen pore elucidates toxin translocation


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