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Nature:不一样的Wnt信号通路

Wnt 信号通路作为一种在进化中高度保守的信号通路, 在生长、发育、代谢和干细胞维持等多种生物学过程中发挥重要作用。而Wnt 通路的失控与癌症、肥胖和糖尿病等疾病的发生有密切联系,因此也自然成为了科学家们关注的焦点。


在Wnt信号相关的因子中,有一种特殊的酶,这种酶名为Notum的分泌酶是Wnt信号传导通道的一个反馈抑制因子,见于包括真涡虫和人类在内的大多数后生动物。过去它被认为充当一种磷脂酶,以“硫酸类肝素蛋白多糖”(glypicans)为作用目标,但它是怎样实现针对Wnt配体的特异性的却不清楚。


近期一组研究人员通过解析Notum的三维结构,指出这种酶可以直接对Wnt起作用。Notum也结合了Wnt旁边的磷脂酰肌醇蛋白聚糖。这一研究成果公布在Nature杂志上。


研究人员报告了Notum作为一种细胞外羧酸酯酶的一个新颖生化活性,其作用是将必要的脂质部分从Wnt蛋白除去。Notum与glypicans的相互作用、并不是以前所怀疑的酶-基质关系才是实现其在细胞表面定位所必需的。Notum的这种活性也许为Wnt信号传导有缺陷的疾病提供了一个新的治疗目标。


这种不同以往的Notum酶是目前已知的第一种使得一种胞外蛋白脱酰基的酶。这一研究结果表明,它只对Wnt家族成员起作用。研究证实如果有一种机制可以用来调控非常重要的Wnt蛋白的信号活性,几乎可以肯定的是自然找到了它。


Wnt信号通路的作用重要而且涉及广泛,近期另外一组研究人员发现胰岛素受体底物1/2 (IRS1/2)通过阻断Dishevelled2(Dvl2)调控了Wnt/β-catenin信号通路。


胰岛素受体底物(IRSs)是胰岛素信号系统关键的介导者,它们作为转接蛋白,对于维持细胞的生长、分裂、代谢过程起着重要作用。目前发现的IRS蛋白家族有四个,它们在结构上有很大的同源性,拥有多个可与其他具有催化活性蛋白发生相互作用的结构域和磷酸化位点,但它们在机体组织分布、发育表达和细胞内的位置存在差异。IRS1/2被确定为是细胞增殖和上皮间质转化(EMT)调控中一个主要作用因子。


在这篇文章中,研究人员证实IRS1/2通过稳定Dvl2促进了Wnt/β-catenin信号。他们发现IRS1/2与Dvl2发生了互作。IRS1/2过表达可提高Dvl2的蛋白质水平促进经典Wnt信号,使得TCF4转录活性增高,两个对细胞生长至关重要的Wnt靶基因CYCLIN D1 和 c-MYC的表达上调。而耗尽IRS1/2则可降低Dvl2水平,抑制Wnt/β-catenin信号。


原文链接:Cell signalling: Disarming Wnt


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