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Science:发现逆转衰老的通道

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来自加州大学伯克利分校的科学家发现了一个对于衰老至关重要的分子信号通路,并证实操控这一过程可以帮助让老化的血液变得像新鲜血液一样。线粒体中错误蛋白质折叠可引起损伤,研究人员发现造血干细胞修复这种损伤的能力对于它们的生存和再生能力至关重要。


发表在3月20日《科学》(Science)杂志上的这一研究发现,对于逆转衰老迹象的相关研究将产生重要的影响。人们认为衰老过程是由于增高的细胞应激和损伤引起。


论文的资深作者、营养科学和毒理学系助理教授Danica Chen说:“当细胞无法应对压力时最终会死亡。我们发现降低小鼠造血干细胞中线粒体的活性,我们能够提高它们处理压力的能力并让老化的血液恢复青春活力。这证实了这一信号通路在衰老过程中起重要作用。”


线粒体中有着大量的蛋白质,它们必须正确折叠才能正常发挥功能。当蛋白质折叠出错时,线粒体的未折叠蛋白反应(UPRmt)会发挥作用促进生成一些特异的蛋白来修复或是清除错误折叠蛋白。


Chen的实验室在研究一类称作为sirtuins的蛋白时偶然发现了UPRmt在造血干细胞衰老中起重要作用。人们已日益认识到sirtuins是一种抗压调控因子。


研究人员注意到,一种特殊sirtuin——SIRT7水平升高可以帮助细胞应对线粒体中错误折叠蛋白带来的压力。值得注意的是,SIRT7的水平会随着年龄的增长而下降。


一直以来很少有人对UPRmt信号通路开展研究,一些线虫研究表明当爆发线粒体生长时它的活性会增高。


Chen指出,成体干细胞通常处于一种静息、备用模式,少有线粒体活性。只有当需要它们来补充组织时才会被激活,此时线粒体的活性增高,干细胞发生增殖和分化。当出现蛋白质折叠问题时这种快速的生长可造成更大的损伤。


Chen说:“我们从老年小鼠处分离出了造血干细胞,发现当我们提高SIRT7的水平时,我们能够减少线粒体蛋白质折叠应激。随后我们将这些造血干细胞移植回小鼠体内,SIRT7提高了造血细胞的再生能力。”


新研究发现,SIRT7缺陷的造血干细胞增殖更快。这种加速的生长是由于蛋白质生成以及线粒体活性增加所致,放慢速度似乎是一个关键的步骤,其给予了细胞时间从压力中恢复过来。Chen将这比喻为高速公路上的一起车祸或是汽车陷入交通堵塞之中。


她说:“你可以通过移除所有堵塞的汽车来处理这种拥堵,但你也可以阻止更多的汽车进入到这条高速公路。当存在线粒体蛋白质折叠问题时,线粒体会发生交通堵塞。如果你能够阻止更多的蛋白质生成或加入线粒体,你就可以帮助减轻这种拥堵。”


在这项研究之前,人们并不清楚压力信号是如何调控干细胞从静息模式来回转换的,以及在衰老过程中与组织再生之间的关系。


“发现这一线粒体信号通路在造血干细胞中的作用,为我们控制衰老过程提供了一个新靶标,”Chen说。


原文链接:A mitochondrial UPR-mediated metabolic checkpoint regulateshematopoietic stem cell aging


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