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Cell:促红细胞生成素受体传送信号的基本机制

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来自斯坦福大学的研究人员和同事们组成的一个国际研究小组,探究了一种细胞表面受体传送信号的基本机制,由此为一种全新的药物设计方法建立了概念证明。他们报告称一种来自细胞外的合成分子——双价抗体(diabodies)可以结合到一个靶受体上,操控它由此在细胞和组织内诱导出独特且不同的效应。


在斯坦福大学医学院的Christopher Garcia教授的领导下,研究人员利用一种双价抗体阻止了分离自骨髓增生性肿瘤患者的癌细胞生长,并在一些实验中揭示出了其发挥作用的机制。


发表在3月12日《细胞》(Cell)杂志上的这项研究,描述了研究人员如何改变结合促红细胞生成素受体(EPO-R)的双价抗体来“调节”它传送至细胞内的信号的过程。EPO-R参与了红细胞的生成,由于EPO-R属于细胞因子受体家族——人们通常将这些受体视作是生物化学的标准电灯开关,这一研究成果非常令人感到惊喜。


Garcia说:“我们证实,你可以利用双价抗体来调拨一个细胞因子受体诱导出一种特定类型和强度的信号,并由此在靶细胞和组织中诱导出不同的效应。”


尽管细胞因子参与了许多与疾病,尤其是与免疫系统相关的过程,它们激活可以导致严重的副作用。因此,药品制造商都将焦点主要集中在阻断而非激活它们的信号上。与之相反,称作为G蛋白偶联受体的一类不同的受体则更容易“调节”激活。这是当前使用的约一半药物都靶向这些受体的部分原因,在许多情况下它们像调光器而非开关那样发挥作用。


Garcia说:“我们想测试一下,是否可以利用双价抗体以相似地方式来调节细胞因子受体信号。这为我们开辟了一种独特定制化操控这一医学上重要的受体家族的治疗新方法。”


当配体让两个受体结合到一起时(EPO-R的配体是红细胞生成素),细胞因子受体就被会激活。这种结合会影响已经附着每个受体的并置分子Janus激酶( Janus kinases,JAKs)。JAK激活启动信号级联反应,根据参与的受体和JAK类型,开启一组独特的基因表达。影响JAKs或级联反应下游蛋白质的一些突变在自身免疫性疾病和癌症以及其他一些病症中起着重要的作用。


Garcia和同事们证实,双价抗体——延伸开来,EPO—都可通过变化性地改变EPO-R胞外部分的结构来激活这一受体。这些变化似乎改变了EPO-R细胞内部分的几何结构,激活了与EPO-R相关的JAK家族成员JAK2。至关重要的是,不同的双价抗体可诱导不同的结构改变,影响JAK2s激活的强度。


骨髓增生性肿瘤是被一种称作为JAK2V617F的突变JAK2所推动,JAK2V617F常常在甚至缺乏EPO的情况下激活。Ludwig 癌症研究所研究员Stefan Constantinescu说:“让我们惊喜的是,一种只微弱激活正常细胞上EPO-R的双价抗体实际上阻断了突变JAK的信号。我们的研究发现表明,这是由于诱导EPO-R结构发生改变拉开了突变JAKs所致。”


如果证实能够有效地对抗其他的细胞因子受体且能在体内保持稳定,根据双价抗体设计出的一些药物可以被用来非常特异性地阻断病理信号,而不打扰健康信号,以最小的副作用改善疾病的症状。


原文链接:Tuning Cytokine Receptor Signaling by Re-orienting Dimer Geometry with Surrogate Ligands


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