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Nature:科学家发现心力衰竭的罪魁祸首!

最近,来自约翰霍普金斯医学院和其他机构的科学家,利用实验室动物和人类心肌细胞,发现了“一个细胞信号故障触发心力衰竭”谜团背后长期寻求的“罪魁祸首”。心力衰竭影响将近600百万美国人和全世界2300万人,特点是逐步衰弱和心肌硬化以及器官泵血能力的逐渐丧失。


相关研究结果发表在三月十八日的《自然》杂志(Nature),表明一种酶(称为PDE-9)会干扰身体消除心脏压力所必需的的自然“制动”系统。实验结果表明,这种酶会通过吞噬一个信号分子cGMP而造成伤害,cGMP通常可刺激心脏保护性蛋白(称为PKG)的生产,这种蛋白已知可保护心肌免受疾病导致的应力破坏,如长期高血压。


研究人员说,PDE-9自然存在于肠道、肾脏和大脑中,是神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏症)的“头号嫌犯”。但是新的研究表明,这种酶也出现在心脏细胞中,并且在心力衰竭病人中明显升高,这表明PDE-9是一个多任务化的“罪犯”,也是心肌死亡的一个关键促发者。


为了了解这种酶的作用,科学家们利用“心脏肌肉的健康是由两种独立的机制或信号转导通路保护”的知识。通过两种不同的化学物质——一氧化氮、心钠素激活,每个通路都会产生cGMP,这反过来又刺激非常重要的心肌保护因子PKG。研究人员说,大多数心力衰竭病例是由于两个通路的故障而引发的。


约翰霍普金斯医学院及心脏和血管医学研究所教授David Kass博士说:“这两个通路的存在相互重叠,但具有不同的功能是大自然的保单——一种自动防故障装置,以确保如果一个通路发生故障,另一个通路可以补偿和维持心肌功能。”


近十年前,Kass带领的研究团队确定了引发其中一个信号通路故障的罪魁祸首——一种名为PDE-5的酶,这种酶已知也导致勃起功能障碍。自那以后,科学家们一直在寻找引起另外一个通路故障的第二“罪犯”。该研究小组说:“PDE-9可能就是我们长期寻找的罪魁祸首。”


本文首席研究员、约翰霍普金斯医学院心脏病学研究助理Dong Lee 博士说:“像一个具有多个角色的剧本一样,心脏肌肉功能是由几种蛋白质、酶和激素的复杂但完全同步的相互作用造成的。我们的研究结果表明,就像汇聚在剧本结尾的两个次要情节,PDE-5和PDE-9是独立的操作者,每个都导致心脏肌肉损伤,但是通过不同手段完成的。”


Kass先前的研究表明,PDE5就像它新发现的“共犯”PDE-9一样,通过依靠心脏保护性cGMP和PKG而造成损害。但新的研究结果揭示了一个重要的差异——PDE-9对第二信号通路刺激的cGMP形式有兴趣。


Kass说,换句话说,太多的PDE-9可通过加快cGMP分解,干扰两个心脏保护系统中的第二个,这反过来又降低了PKG的水平,使心脏细胞容易出现故障,并且心肌容易留下疤痕和损伤。


该研究小组还指出,可能马上会出现阻断PDE-9活性的心力衰竭疗法,抑制PDE-9的药物已经用于阿尔茨海默氏病患者测试。


在目前的研究中,这种PDE-9阻滞剂在心力衰竭小鼠中不仅停止了心脏肌肉扩大和疤痕形成,而且它们几乎可逆转疾病的影响。


Kass说:“我们相信,PDE-9的发现,把我们推向了创建精确疗法(靶定第二通路)或开发联合疗法(避免两个通路发生故障)的尖端。”


新的研究结果可能对于近一半具有特别顽固心衰的患者更有意义,这种心衰是具有保存射血分数的心力衰竭,是一种耐治疗性的心衰,患者心脏似乎能正常抽动,但事实上已经伤痕累累和硬化。研究人员指出,从这种疾病患者获得的心脏细胞,其PDE-9水平比正常心脏高出六倍,从而表明这种形式的疾病患者有更少的心脏保护性PKG。


在一组实验中,研究人员用化学方法刺激人类心脏细胞和来自新生小鼠的细胞,以模仿心力衰竭的效果。细胞膨胀超出其正常的大小,但是当用PDE-9解毒剂治疗时,细胞恢复到接近于正常。


在另一个测试中,科学家们制备了转基因小鼠,它们不能制造PDE-9,并将它们的心脏细胞和器官功能与具有完整PDE-9基因的小鼠进行对比。与具有完整PDE-9的小鼠细胞相比,缺乏PDE-9的小鼠细胞具有更高的cGMP水平。接下来,两组小鼠接受了主动脉手术缩小,旨在给心脏产生额外的工作量,从而诱导心力衰竭。缺乏PDE-9基因的小鼠表现要好得多。与具有完整PDE-9的小鼠心脏相比,它们的心脏有更少的疤痕、肌肉增厚和扩张。


在第三个实验中,科学家将手术诱导心力衰竭的小鼠分为三组。一组接受PDE-9阻断药物治疗,另一组用PDE-5阻滞剂西地那非治疗,第三组则服用安慰剂。


治疗四周后,服用安慰剂的小鼠完全发展成心力衰竭,而接受PDE-5阻滞剂或PDE-9阻滞剂治疗的小鼠,其心脏肌肉功能和规模都表现出显著改善,心脏泵血能力恢复到接近正常。


为了比较PDE-5和PDE-9抑制剂对心功能的影响,随后研究人员用一种化学物质饲喂一半的小鼠,这种化学物质可关闭PDE-5调节的心脏保护性信号通路。在这一组小鼠中,用PDE-5抑制剂治疗的小鼠没有影响。然而,当服用PDE-9阻滞剂后,动物心脏显示出明显改善。研究团队表示,这一发现说明了一个概念:心肌衰竭是由两个独立的信号级联反应缺陷引发的,每一种信号通路都由不同的酶调节,并且受益于不同的疗法。


Kass说:“实际上,这表明,即使一个通路坏了,保护另一个通路的功能也可以避免疾病发生。”


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