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Cell:揭示遗传密码中的隐秘信息

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凯斯西储大学的科学家们发现,在谈及信使RNA(mRNA)如何解译遗传密码中的关键信息时速度很重要。遗传密码是对维持生命至关重要的一连串复杂的指令。发表在3月12日《细胞》(Cell)杂志上的研究结果为科学家们确定如何更好地操控细胞来治疗疾病,并最终阻止疾病形成提供了重要的新信息。


凯斯西储大学医学院RNA分子生物学中心副主任、综合医学科学部副教授Jeff Coller博士说:“我们发现遗传密码比我们知道的要复杂的多。有了这一信息,研究人员能够以一种精细的方式操纵遗传密码获得更加可预测的结果。”


遗传密码是嵌入在DNA中的一个指令系统。这一密码告诉了细胞如何生成蛋白质来控制细胞功能。mRNA将来自DNA的指令传送到核糖体。核糖体翻译包含在mRNA中的信息,生成指示蛋白。遗传密码包含有61个“密码子”,每个密码子都由三个核苷酸构成,其指示了核糖体如何构建蛋白质。

这一密码不仅决定了哪些氨基酸被掺入到蛋白质中,它还告诉了细胞应该掺入的速度。有了这一信息,研究人员可以操控遗传密码以一种精细的方式来达到可预测的蛋白质水平。


这项研究工作最重大的突破在于,发现了遗传密码中的所有密码子以不同的速度被解码;一些被快速解译而另一些则被缓慢解码。mRNA包含的所有密码子总和决定了其解译信息的速度。这种强加的限速最终影响了生成蛋白质的量。有时候速度越快越好,是为了表达高水平的蛋白质。有时候速度越慢越好是为了限制蛋白质的量。重要的是,一些密码子是重复的——许多的密码子都具有相同的含义。


Coller和同事们发现,核糖体差异性地识别每个密码子。一些密码子识别的速度快过其他密码,这些速度差异是微小的。但跨越整条mRNA,每一个微小的速度差异都是强有力的累加。


“许多密码子的意思是相同的,但它们差异性的影响了解译的速度。因此,我们可以改变mRNA而不改变蛋白质序列,使得它高表达、低表达或是介于两者之间。由于我们知道了这一信息,我们可以以任何我们愿意的方式精确地上调或下调蛋白质的水平。”


在研究过程中,研究人员检测了细胞内每次转录mRNA的降解速度。他们寻找了不同的RNAs具有差异稳定性的答案。通过统计分析,研究人员对比了mRNAs的半衰期以及这些信息中使用的密码子。发现密码子特性与mRNA信息稳定性密切关联。他们最终将这些观察结果与mRNA翻译过程联系起来。


Coller 说:“mRNA翻译和mRNA降解密切关联。这可能对于科学家非常有帮助。如果你想一个基因很好地表达,你只需要借助所有最佳的密码子来得到蛋白质序列,这样既稳定了mRNA,又可以使得它被更有效地翻译。如果你需要让mRNA以低水平表达,你可以将一些非最佳的密码子填充其中。mRNA将无法得到很好的翻译并且不稳定。进化利用了密码子优化来塑造蛋白质组的表达。具有相似功能的一些基因利用了相似的密码子;因此,它们以相似的水平表达。


他的研究发现具有各种医学实践意义。从生物工程学的角度看,可以应用一些分子生物学技术来操控基因包含理想的密码子,获得最有利于应用的基因表达模式。从人类生理学的角度,有可能可以了解每一个mRNA的限速,并确定这些是否改变了诸如癌症等一些特异的病变。当前,还不清楚在疾病状态下密码子是否传达了不同的速度。未来的研究方向将会是将密码子速度与特异疾病关联到一起。其还有可能开发出一些药物通过改变解码的速度来操控较高或较低的基因表达。


密码子的活性也提供了关于许多未与特定基因突变联系起来的疾病其根源的重要线索。改变密码子依赖的翻译速度有潜力深远地改变蛋白质的功能,且不会检测到任何的原发突变。问题并不在基因本身,而是影响解码速度的因子。密码子依赖性的限速有可能是所有疾病状态病因的根源。例如,近期的一项研究表明在450多个不同的癌症样本中,一些影响密码子依赖性限速的因子有可能发生了改变。


Coller说:“一切皆有可能。由于这是一个新发现,我们还不知道其潜在意义是什么。下一步是确定解码速度的改变是否是在人类疾病中改变基因表达的潜在机制。”


原文链接:Codon Optimality Is a Major Determinant of mRNA Stability


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