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Cell子刊:利用基因变异可减缓老年痴呆症

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最近,美国加州大学圣地亚哥医学院的研究人员发现了一个基因变异,可以用来预测最有可能对试验性治疗有效的阿尔茨海默氏病(AD)患者。这项研究用来源于成人干细胞的培养神经元进行实验,相关结果发表在三月十二日的Cell子刊《Cell Stem Cell》。


本文资深作者、加州大学圣地亚哥分校Sanford干细胞临床中心和加州大学圣地亚哥分校干细胞项目主任Lawrence Goldstein博士说:“我们的研究结果表明,利用某些基因变异,我们可以减少神经元产生的β淀粉样蛋白数目。这对于减缓阿尔茨海默氏病的进展,可能有重要的意义。”在美国,阿尔茨海默氏病是痴呆症最常见的原因,困扰着九分之一65岁及以上的老年人。延伸阅读:新的蛋白结构有助于治疗老年痴呆症。


本研究所调查的遗传风险因子是SORL1基因变异。这个基因编码一种蛋白质,该蛋白影响β-淀粉样肽(细小的粘性蛋白,在神经元之间的空间积累)的加工以及后来的积累。这些斑块与神经元死亡和相关痴呆相关。


以前的研究已经表明,SORL1基因的某些变异可为阿尔茨海默氏病提供一定的保护,而其他变异可使该疾病的发展可能性提高30%。大约有三分之一的美国成年人口,被认为携带非保护性的基因变异。


本研究的主要发现是,SORL1基因变异也可能与神经元如何响应大脑中的一种天然化合物相关,该化合物通常的作用是保护神经细胞的健康。这种保护性化合物,称为脑源性神经营养因子(BDNF),因为其促进神经元存活的作用,目前正被研究作为神经系统疾病(包括AD)的一种潜在疗法。


在这项研究中,研究人员收集了13个人的皮肤细胞,其中七人患有阿尔茨海默氏病,另外六人是健康对照者,并重编程这些皮肤细胞转化为干细胞。这些干细胞被诱导分化为神经元,然后将这些神经元进行体外培养,再用脑源性神经营养因子进行治疗。


实验结果表明,携带疾病保护性SORL1变异的神经元,对治疗产生了反应,能够将它们的β-淀粉样肽生产基线平均减少百分之20。相反,携带该基因风险变异的神经元,其β-淀粉样蛋白的生产基线没有发生变化。


本文第一作者、Goldstein实验室博士后Jessica Young博士说:“BDNF存在于每个人的大脑中。我们发现,如果你向携带疾病遗传风险因子的神经元中添加再多的BDNF,神经元也没有反应。而那些携带具有保护性基因的神经元则有反应。”


Young说:“这项干细胞研究的价值在于,它让我们探讨这种疾病的独特方面,确定一个人的DNA可能会如何决定他们的药物反应,这里指的是阿尔茨海默氏症的潜在疗法。未来针对BDNF的临床试验,应考虑根据患者的SORL1危险因素和可能受益于治疗的可能性,对患者进行分类。”


原文链接:Elucidating Molecular Phenotypes Caused by the SORL1 Alzheimer’s Disease Genetic Risk Factor Using Human Induced Pluripotent Stem Cells


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