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两篇Cell子刊解析基底细胞癌耐药性

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基底细胞癌(basal cell carcinoma) 是皮肤癌最常见类型之一,又称基底细胞上皮瘤(basal cell epithelioma) 、基底样细胞瘤侵蚀性溃疡等,是源于表皮基底细胞或毛囊外根鞘的上皮性低度恶性肿瘤。本病由Jacob于1827年首先描述,但到1902年才由Krompecher将其与其他上皮性肿瘤明确区分。其特点是发展缓慢呈浸润性生长,但很少有血行或淋巴道转移,恶性程度较低,根据其分化的方向可分为毛发、皮脂腺、顶泌汗腺或汗腺4类良性附属器肿瘤。


SMO(Smoothened)抑制剂已进入临床研究用于治疗多种癌症。如Vismodegib,已被批准用于局部晚期和转移性基底细胞癌的治疗。大多数患者接受Vismodegib治疗后,获得了显著的临床益处,但是一些患者往往会产生耐药性。三月九日在Cell子刊《Cancer Cell》发表的两篇论文,探讨了基底细胞癌耐药性的机制。


在题为“Genomic Analysis of Smoothened Inhibitor Resistance in Basal Cell Carcinoma”的研究中,来自美国基因泰克公司(Genentech Inc)、密歇根大学和斯坦福大学等研究机构的研究人员,对肿瘤活检进行了基因组分析,发现vismodegib耐药性与Hedgehog (Hh)通路再活化有关,主要是通过药物靶点SMO的突变,在较小程度上是通过SUFU和GLI2的并发拷贝数变化。SMO突变可直接损害药物结合,或者在不同的水平上激活SMO。此外,该研究小组发现了瘤内异质性的证据,表明要克服这种耐药性,就必需各种治疗方法相结合,在多个水平上靶定Hh通路的组件。


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另一项研究题为“Smoothened Variants Explain the Majority of Drug Resistance in Basal Cell Carcinoma”,是由斯坦福大学医学院的研究人员完成。在这项研究中,研究人员在50%的耐药性基底细胞癌中发现了SMO突变,表明存在SMO抑制剂的情况下这些突变可保持Hedgehog信号。变化包括定义抑制剂结合部位的四个配体结合口袋突变,和赋予固有活性和抑制剂耐药性的四个变种,从而阐明了确保受体自动抑制的关键残基。当存在SMO抑制剂的情况下,含有任何一种SMO突变体的肿瘤细胞,可有效地战胜含有野生型SMO的细胞。最后,该研究指出,两种SMO变体对aPKC-ι/λ或GLI2抑制剂(作用于SMO的下游)有反应,为GLI拮抗剂的临床应用奠定了基础。


原文链接:Genomic Analysis of Smoothened Inhibitor Resistance in Basal Cell Carcinoma

Smoothened Variants Explain the Majority of Drug Resistance in Basal Cell Carcinoma


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