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Science:揭示败血症的致病因素

一项新研究发现,一种与过敏反应紧密关联的炎症因子白细胞介素-3(IL-3),似乎在危及生命的免疫反应败血症(sepsis)发挥了重要的作用。

在3月13日的《科学》(Science)杂志上,来自麻省总医院(MGH)的研究人员描述了他们的研究发现:在一个败血症小鼠模型中IL-3的存在是形成败血症的必要条件,人类败血症患者的IL-3水平越高死亡的风险越大。


研究的资深作者、麻省总医院系统生物学中心Filip Swirski博士说:“败血症是是一种极其危险的疾病,在美国每年夺去了多达50万人的生命,全球有数百万人因之丧命。我们的研究证实,响应感染,IL-3促进了炎症性单核细胞和中性粒细胞生成——这些免疫细胞是作为败血症根源的所谓“细胞因子风暴”的源头。


当免疫系统对感染或损伤做出过度反应,生成过高水平的细胞因子来吸引免疫细胞时就会发生败血症。水平升高的这些细胞分泌出了更多的细胞因子,这一细胞因子风暴会招募更多的免疫细胞,导致了一个恶性循环。免疫因子并没有终止最初的感染,而是向机体的组织和器官发起攻击,导致器官衰竭和死亡。


当前对于这一败血症背后的机制有许多方面知之甚少,由于众所周知IL-3促进了几种类型白细胞的生成和增殖——其中一些细胞生成了与细胞因子风暴相关的因子——Swirski研究小组调查了它对于败血症的潜在影响。


他们首先在一个败血症小鼠模型中证实了,缺乏IL-3可以阻止败血症形成并减少败血症相关的免疫细胞和细胞因子生成。他们还发现将IL-3注入到这一因子的表达被敲除的小鼠中,可以恢复小鼠对败血症的易感性,阻止IL-3与免疫细胞上的受体发生互作可减少败血症相关因子生成。


搜寻败血症诱导IL-3的来源揭示出,它是由脾脏、胸腺和淋巴结中的B细胞生成——这些细胞被证实是Swirski研究小组在2012年的一篇Science论文中首次发现的IRA B细胞。这些细胞也生成了生长因子GM-CSF;没有IRA B细胞源性的GM-CSF,诱导败血症的动物比对照动物更快速地死亡,且死亡数量更多。然而,尽管在早期的研究中GM-CSF抵抗了败血症,在当前的研究中相同细胞群生成的IL-3促进了一些炎性细胞因子的生成,加剧了败血症——这一观察结果反映了免疫反应的微妙平衡:既要求抵御感染又要避免导致败血症的损害。


为了证实在小鼠模型中观察到的结果反映了在人类患者中发生的事件,研究人员分析了以往一项研究中60名败血症患者的血液样本,发现在最终死亡的患者中败血症发病后24小时内IL-3水平较高。研究人员在另一组接受败血症治疗的37名患者中预先检测了IL-3和单核细胞的水平,发现败血症发病伴随着细胞因子水平的迅速升高,IL-3水平最高的患者最有可能死亡。


Swirski 说:“有人对于败血症小鼠模型反映人类疾病的程度存在一些质疑,我们的研究表明在小鼠中发现的IL-3的作用对于人类患者也极为重要。由于一些看似健康的人的血液中也有一定水平的IL-3,调查具有较高水平IL-3的那些人是否具有更高的败血症及其他感染并发症风险,以及靶向IL-3和它控制的信号通路是否是败血症的一种治疗方法非常的重要。总的来说,我们需要更好地了解IL-3在败血症和其他传染性和非传染性疾病中的作用。我们当前正在调查IL-3是否参与了败血症的抑制期,它发生在初始的炎症期之后,将患者置于继发性感染的风险之下。”


原文链接:Interleukin-3 amplifies acute inflammation and is a potential therapeutic target in sepsis


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