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Cell子刊:线粒体的阴暗面

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众所周知,线粒体细胞进行有氧呼吸的主要场所,被称为机体的能量工厂,故不论在生理上或病理上都具有十分重要的意义。然而,线粒体也有其阴暗的一面,在某些条件下,它能够促进肿瘤的发生。三月五日在Cell子刊《Molecular Cell》发表的一项研究,来自英国格拉斯哥大学、美国贝勒医学院、华盛顿大学和荷兰癌症研究院等处的科学家,详述了线粒体外膜通透性(MOMP)如何引发基因组不稳定性进而导致肿瘤的机制。


在大多数细胞凋亡刺激后,促凋亡的Bcl-2家族成员Bax和Bak可使线粒体外膜具有通透性,这个事件被称为“线粒体外膜通透性(MOMP)”。MOMP可通过释放线粒体蛋白(包括激活半胱天冬酶的细胞色素C),而导致细胞的快速死亡。然而,即使在没有半胱天冬酶活性的情况下,一旦发生MOMP,细胞通常就会死亡,最有可能是由于渐进性的线粒体功能障碍。


由于这些灾难性的影响,MOMP通常被认为是细胞凋亡程序的“不归路”。线粒体细胞凋亡起着许多重要的病理、生理作用。在癌症当中,抑制细胞凋亡能促进肿瘤发生和阻碍抗癌治疗的效果。凋亡抑制往往是通过防止MOMP的抗凋亡Bcl-2家族成员的上调而实现的。这促使研究人员开发出一种新的抗癌药物,称为BH3类似物,该药物能够中和抗凋亡的Bcl-2功能。


活细胞成像表明,线粒体通透性往往是一个全或无的事件。广泛的线粒体通透性,通过确保强健的半胱天冬酶活性而巩固MOMP的致死作用,或者其缺乏时会导致大量的线粒体功能障碍。在某些有限的情况下,细胞能幸免于MOMP。例如,缺乏生长因子的神经元,由于未能正确使用半胱天冬酶活性,能够幸免于MOMP。在增殖细胞中,关键糖酵解酶GAPDH的表达,可在MOMP提供给半胱天冬酶的活性受抑制后,促进细胞的存活。之前研究人员已经发现,细胞幸免于MOMP的能力,取决于逃避通透性和重填充细胞的几个线粒体。


然而,较早期的研究表明,强烈的促凋亡刺激可导致快速、同步和完整的MOMP,技术的局限性使我们无法研究亚致死应力对个体线粒体的影响。


在这项研究中,研究人员使用新开发的成像技术证实,在一次亚致死应力之后,MOMP可能发生在有限的一小部分线粒体中。最重要的是,这种有限的MOMP可导致半胱天冬酶的激活,然而这不足以触发细胞死亡,从而导致关键半胱天冬酶底物的有限裂解。这反过来又推动了DNA损伤和基因组不稳定性,促进转化和肿瘤的发生。重要的是,本研究的数据认为,线粒体凋亡通路,可能发挥肿瘤抑制因子或致癌的作用,这取决于MOMP的程度。


原文链接:Limited Mitochondrial Permeabilization Causes DNA Damage and Genomic Instability in the Absence of Cell Death


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