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Cell综述:炎症为何会导致疾病

现代生活环境的提升已经极大的提高了我们的寿命,但这也增加了如肥胖、高血压和II型糖尿病等疾病的发病几率。这些慢性疾病是由于我们身体正常的生理控件出错而发生,因此可以视为是稳态失衡,然而虽然人体生理的几乎每个过程都依赖内环境的稳态机制,但是一般来说,只有少量被证明易于失控,也就是说正常情况下,我们都会保持在稳态水平。而慢性炎症却是一种疾病“稳态”,对于它的解析,无疑将有助于我们对抗疾病。


最新一期Cell杂志以“Homeostasis, Inflammation, and Disease Susceptibility”为题,特别介绍了这方面的内容,探讨了在细胞、组织和生物体水平上这种调控网络的普遍特征。


在这篇综述中,来自耶鲁大学医学院的两位学者不仅介绍了相关领域的新进展,而且也提出了一些建议,他们建议构建一种稳态信号的分类框架,这种框架基于各研究报告中不同的稳态变量类型,可以展现稳态调控和炎症调控机制之间的基本相似之处,为了解炎症反应提供新的视角。


迄今为止,科学家们对于多种成分稳态的分析不少,比如葡萄糖稳态,这是血糖调控的关键所在,不少因子参与了这一过程,如依赖于NAD的蛋白去乙酰化酶SIRT1,2011年研究人员发现WldS蛋白在胰腺中有高表达,WldS小鼠呈现高胰岛素和更好的葡萄糖耐受能力,但不影响胰岛素的敏感性。WldS小鼠可以抵抗高脂饲料诱导的葡萄糖不耐受性,缓解链脲佐菌素引起的高血糖症。


进一步研究发现,WldS可以促进胰岛素的分泌,还可以通过其NAD合成酶活性促进胰岛素的转录,并减缓链脲佐菌素引起的高血糖症。体内和体外的研究表明,上述功能均依赖于SIRT1。这也就是说促进β细胞中的NAD生物合成从而提高SIRT1活性是一种潜在的预防和治疗糖尿病的新途径。


此外还有巨噬细胞铁代谢稳态,研究人员发现一种称为Steap3的基因在巨噬细胞中表达明显高于家族其它成员,同时在Steap3缺失的细胞中,铁离子有异常的分布及含量。


在Steap3敲除巨噬细胞中,铁的还原活性明显降低,虽然和正常细胞相比含有相当量铁,但是其胞质内可利用的铁却明显少于正常细胞。Steap3敲除小鼠表现为小细胞贫血症状,脾脏肿大,血红蛋白和红细胞压积明显低于正常小鼠,但是血清铁含量却和正常小鼠相当,肝脏和脾脏铁甚至高于正常小鼠。这表明Steap3的缺失造成了细胞内及整个机体铁分布和代谢异常,引发炎症,这是巨噬细胞铁代谢稳态与炎症反应之间关键的一环。


此外,这篇综述也探讨了稳态系统在失调和疾病条件下的变化,包括炎症反应。早在2000多年以前,Celsus就描述过炎症的特征:发红、发热、肿胀以及疼痛等,之后随着研究的深入,科学家们发现这种反应虽然在神经退行性疾病、心血管疾病和代谢综合征中起有害作用,但在另一些情况下则起有益作用。


比如一项研究发现的脑内小神经胶质细胞在阿尔茨海默氏症、阮病毒病和创伤性脑损伤等神经退行性疾病中所起的作用。尽管小胶质细胞可使疾病恶化,它们也是组织修复的重要调控者,因此也在大脑中起保护作用。


还有研究探讨了肥胖相关的炎症促使代谢性疾病发病的机制,同时也指出了免疫系统在维持胰岛素敏感环境中所起的重要作用。


这些发现告诉我们,稳态-炎症在慢性疾病中的作用并不是1+1=2这么简单,这其中存在了多种作用机制,也许通过进一步的深入分析,我们可以找到最终的答案。


原文链接:Homeostasis, Inflammation, and Disease Susceptibility


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