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Science:一种被禁减肥药或起死回生

几乎所有的药物都有毒,甚至可以说有毒的物质意味着有治疗效果,关键是你怎么去看待。一氧化碳有毒,是药物开发的效应分子;硫化氢有强毒,有学者在开发相关药物;砒霜有毒,早就是药物;以毒攻毒只是一个角度,毒和效往往是相关的,没有毒的往往没有效果。当然能找到无毒有效的药物,是医药学家的梦想。


2,4-二硝基苯酚曾经是一种减肥药物,由于发现对人的毒性很大,美国FDA 曾经禁止使用。最近有科学家将这种药物进行改造,通过缓慢释放,降低毒性的基础上,发现对脂肪肝有非常好的治疗效果,这一最新研究发表在今天《科学》杂志上。


2,4-二硝基苯酚外观为浅黄色单斜结晶,熔点113℃,相对密度1.683,溶于热水、乙醇、乙醚、丙酮、甲苯、苯、氯仿和吡啶,不溶于冷水,能随水蒸气挥发,加热升华。吸入后可引起多汗、虚脱、粒状白血球减少等症状。有较强的毒性,其稀的水溶液在酸性时无色,碱性时为黄色,可用作单色指示剂,并用于制备染料、药物和作为有机合成的中间体。也用于显影剂指示剂还可用于木材防腐。


最新研究是耶鲁大学医学院的超级牛人(CNS发表的论文无数,年内发表论文高达30篇),内分泌学家Gerald Shulman带领下完成的,最早在第一次世界大战期间,科学家发现法国军工厂工人接触高浓度2,4-二硝基苯酚后体重下降,少数人会中毒死亡。进一步研究发现,这种药物具有很好的减肥作用,1930年代被作为非处方减肥药物广泛使用,据说有至少10万美国人使用该药物减肥。后来发现这种药物副作用明显,导致许多食用者死亡,FDA禁止使用该药物。但现在仍有不少人使用这种东西减肥,而且不断有报道因大剂量使用致死的。由于这种物质是一种简单的线粒体膜质子漏药物,一直被科学家作为线粒体研究重要工具药。


尽管如此,2,4-二硝基苯酚也有一些优点,具有改变线粒体活性的作用,能促进机体增加脂肪燃烧的速度,这意味着该药物能产生促代谢效应,对某些代谢紊乱疾病具有潜在效果。非酒精性脂肪肝或糖尿病的典型病理学基础是胰岛素抵抗,这种患者的肝脏、脂肪和肌肉等细胞对控制血糖的胰岛素不敏感,不能有效代谢。或者简单地说,糖尿病和脂肪肝患者的基本代谢能力不足,需要设法提高。Shulman发现,给动物喂一定剂量2,4-二硝基苯酚后,动物的胰岛素敏感性明显提高。


(好简单的思路!!!线粒体是细胞的能量代谢工厂,因此也是代谢性疾病的核心问题,代谢疾病的共同特点是代谢速度不足,导致细胞和机体能量消耗无法和营养摄取达到平衡,最终导致能量过度积累造成,简单逻辑上,如果促进能量代谢速度,或者让能量消耗增加,有一个办法就是让能量产生的效率降低(增加能耗?),从这个思路出发,可以用一种简单的线粒体解偶联剂就可以达到这个目的,使用二硝酸苯酚DNP就是基于这个思路。因为DNP是明确的线粒体解偶联剂,这种物质是一种质子孔,能降低线粒体膜的质子电位,导致能量代谢的效率下降,产生热量增加,ATP减少(Tainter et al., 1934)。DNP在30年代被广泛用于减肥,后来因为毒性大被FDA禁止。那么如果设法解决毒性的问题,就仍然可以使用。)


为降低这种药物的副作用,研究人员对药物进行改造,他们的策略是设法将该药物效应局限于肝脏,2013年发表的论文曾经证明,这种药物的毒性比原始类型的药物降低了90%,仍然能抑制肝脏内脂肪的积聚,提高动物胰岛素敏感性。最新研究是采用缓释技术,将原始药物在12-24小时内缓慢溶解和释放,这一策略将明显降低药物在血液中的浓度。给动物吃这种药物后,发现能将肝脏内脂肪减少高达90%。Shulman等今天将研究结果发表在《科学》杂志上,服用这种新剂型药物的动物胰岛素敏感性也明显提高,血糖水平更加稳定。对已经发生脂肪肝的大鼠,这种药物能减少纤维化程度,而且能治疗糖尿病。这种给药方法能避免副作用的发生,甚至比原来的肝脏效应药物更安全。


研究提示将剂量控制后,这种药物将能用于糖尿病和脂肪肝的人体研究。Shulman认为,由于这种药物能控制肝脏脂肪积聚,纠正肝脏葡萄糖代谢,这是从根本上解决代谢性疾病的问题,他们计划进行更多动物实验,并准备开展临床研究。


伊利诺伊大学医院健康科学系肝脏病学家Sean Koppe认为,这个研究结果说明这种药物能进行人体实验,因为治疗效果和毒性之间存在比较大的空间,就是所谓的安全剂量窗比较宽,能纠正肝脏纤维化是非常让人激动的,值得进行临床研究。


如果该药物的人体安全性和有效性能得到确认,将能获得FDA的批准,尽管这个药物在历史上曾经有过不良记录。遭到禁止的药物重返市场的情况也不希奇,臭名远扬的反应停thalidomide,1960年代被禁止,现在成为一种肿瘤和麻疯病治疗药物重新受到重视。


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